EHA-highlights: CAR-T på fremmarch og gennembrud inden for sjældne blodsygdomme

EHA: Igen i år bød det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årskongres på banebrydende resultater inden for behandlingen af en række hæmatologiske sygdomme. Det videnskabelige program satte streg under, at nye behandlingsmodaliteter er på fremmarch inden for hæmatologien, og fortsætter med at demonstrere meget lovende effekter.

Det gælder i særdeleshed for de kommercielle CAR-T-celleterapier. De har i studie efter studie vist overlegne effektdata i patienter, hvis behandlingsmuligheder ellers er relativt begrænsede, og de senere år er terapierne rykket længere og længere frem i behandlingslinjerne. Og for ganske nylig udstedte Europa-Kommissionen en markedsføringstilladelse til Breyanzi (lisocabtagene maraleucel, liso-cel) til behandling af patienter med relaps eller refraktært storcellet B-cellelymfom (LBCL), som har fået én tidligere behandling.

EHA 2023 var et klart billede på, at CAR-T-celleterapi ikke er til at komme uden om som behandling til flere hæmatologiske sygdomme. Som en del af årets Plenary Session blev der således præsenteret data fra CARTITUDE-4-studiet (abstract #S100), som er det første randomiserede fase III-studie, der har undersøgt effekt og sikkerhed ved CAR-T-celleterapien CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel) versus standardterapi i patienter med relapseret og lenalidomid-refraktær myelomatose. De tidlige data vakte begejstring blandt danske eksperter, som kaldte resultaterne for flotte og meget lovende.

”Cilta-cel er evalueret i en forholdsvis tungt behandlet gruppe, som inkluderer mange patienter med højrisikosygdom samt en del, der er proteasomhæmmer- og CD38-refraktære. Med det in mente er det flotte responser, vi ser i CARTITUDE-4. Og den etårige PFS og HR for død falder bestemt også ud til fordel for cilta-cel,” sagde Ulf Christian Frølund, ledende overlæge på hæmatologisk afdeling i Roskilde samt formand for Medicinrådets fagudvalg vedrørende knoglemarvskræft til hæmatologisk tidsskrift i forbindelse med præsentationen af data.

CARTITUDE-4 inkluderede 419 patienter, som blev randomiseret til én enkelt infusion med cilta-cel eller standardterapi (SOC) med pomalidomid, bortezomib og dexamethason eller daratumumab, pomalidomid og dexamethason. Den samlede responsrate var 85 procent med cilta-cel versus 67 procent med SOC. Cilta-cel forbedrede den etårige progressionsfri overlevelse (PFS) og der blev observeret en reduktion i progression og død på 74 procent med cilta-cel (HR=0,26; P <0,0001). En markant større andel af patienter opnåede komplet respons (CR) på cilta-cel end på SOC (73 procent versus 22 procent), og minimal restsygdoms (MRD)-negativitetsraten var ligeledes højere i cilta-cel-armen (61 procent versus 16 procent). Der sås desuden en trend imod forbedret samlet overlevelse (OS), men opfølgningstiden er fortsat for kort (16 måneder) til, at der er opgjort hverken mediane PFS- eller OS-data.

Læs hele artiklen om CARTITUDE-4 her.

Uvis skæbne i Danmark

Cilta-cel er allerede godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA samt af det europæiske lægemiddelagentur EMA til triple-klasseeksponerede myelomatosepatienter på baggrund af data fra fase I/II-studiet CARTITUDE-1. Og behandlingen evalueres aktuelt i Medicinrådet.

De endelige data fra CARTITUDE-1 blev også præsenteret på EHA i år (abstract #S202). De viser, at cilta-cel gav den længste mediane PFS rapporteret til dato for nogen behandling til tungt behandlede patienter med relaps eller refraktær myelomatose. Efter en median opfølgningsperiode på 33,4 måneder var den mediane PFS således 34,9 måneder, og 54,2 procent af patienterne i behandling med cilta-cel havde ikke oplevet progression. Den mediane OS ikke var nået, men det blev estimeret, at 62,9 procent fortsat var i live ved 36 måneder. Til sammenligning har tungt behandlede myelomatosepatienter en forventet gennemsnitlig overlevelse på 12 måneder.

Der er ikke en kontrolarm i CARTITUDE-1, men ”holder man data op imod en lignende kohorte, som har fået standardbehandling, så ligger PFS og OS meget langt over, hvad man ville forvente i en tungt behandlet gruppe med sparsomme muligheder,” sagde Ulf Christian Frølund efter at have set de endelige data fra CARTITUDE-1.

Om de flotte effektdata kan konverteres til en anbefaling om ibrugtagning herhjemme er imidlertid usikkert, vurderede Ulf Christian Frølund.

”I Medicinrådet er der tidligere blevet ansøgt om CAR-T til lymfom-behandling, men dette blev ikke godkendt med henvisning til pris. Om det samme bliver tilfælde inden for myelomatose, det er svært at sige (…),” sagde han.

Læs hele artiklen om CARTITUDE-1 her.  

Hovedparten af de europæiske lande har indført CAR-T-tilbud i tredje linje – og sågar også i anden linje – til flere patientgrupper, blandt andet patienter med aggressive lymfomsygdomme. Danmark skiller sig ud ved alene at have godkendt ibrugtagning af CAR-T-celleterapi til patienter med B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL), med relaps eller refraktær sygdom efter stamcelletransplantation. Medicinrådet har således afvist Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) til diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) i tredje linje eller senere, og Kymriah (tisagenlecleucel, tisa-cel) til den samme patientgruppe også i tredje linje. Begge CAR-T-celleterapier blev afvist med den begrundelse, at der ikke var et ”rimeligt forhold mellem lægemidlets kliniske merværdi og omkostningerne ved behandling sammenlignet med bedste tilgængelige behandling.”

Afvisningerne er blevet mødt med stor bekymring og kritik af flere af de danske læger, der behandler lymfompatienter. Blandt andet af tidligere formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG) Judit Meszaros Jørgensen. ”De fleste patienter, der ikke responderer på to eller flere linjers behandling, er blevet helt refraktære overfor kemoterapi og har en kort levetid på få måneder. Så afvisningen kommer til at betyde, at der er patienter, som kommer til at dø,” sagde hun til hæmatologisk tidsskrift i foråret 2019 som reaktion på rådets afvisning af tisa-cel.

Sjældne gennembrud

CAR-T-celleterapier var ikke de eneste, der trak overskrifter på årets EHA. I dagene op til kongressen blev der offentliggjort en håndfuld Late Breaking oral abstracts, og flere af disse omhandlede studier på nye potentielle behandlingsgennembrud til sjældne hæmatologiske sygdomme. Et af disse var REVIVE-studiet (abstract #LB2710), som har undersøgt effekt og sikkerhed ved rusfertide (PTG-300) som behandling til patienter med den sjældne myeloproliferative sygdom (MPL) polycytæmia vera. Rusfertide er et ’first-in-class’ hepcidin-mimetika, der efterligner virkningen af hormonet hepcidin, som er et af de peptidhormoner, der regulerer kroppens jernmetabolisme.

I REVIVE blev 53 patienter med polycytæmia vera randomiseret til rusfertide eller placebo. Efter 23 ugers opfølgning var effekten ved rusfertide signifikant bedre end ved placebo. Således havde 69,2 procent af patienterne i den eksperimentelle arm ikke længere behov for åreladning, mens det gjaldt 18,5 procent i kontrolarmen. Rusfertide demonstrerede potentiale til over tid at vedligeholde et hæmatokritniveau <45 procent. Ydermere viserresultaterne, at rusfertide ikke var associeret med alvorlige bivirkninger (grad 4 og 5).

Patienter med polycytæmia vera behandles i dag med flebotomi eller med lægemidler, der primært sigter imod at kontrollere produktionen af erytrocytter og reducere risikoen for blodpropper. Disse behandlinger formår sjældent at vedligeholde et hæmatokritniveau <45 procent.

Rusfertide bliver aktuelt evalueret i det placebokontrollerede fase III-studie VERIFY, som stadig er åbent for inklusion af patienter.

Late Breaking abstract sessionen bød også på andre potentielle gennembrud inden for behandling af sjældne hæmatologiske lidelser. Blandt andet blev der præsenteret data fra et ’proof-of-concept’-studie (abstract #LB2714), der viser, at nydiagnosticerede patienter med paroksystisk nokturn hæmoglobinuri (PNH) opnåede en klinisk meningsfuld stigning i hæmoglobin, en reduktion i LDH, transfusionsuafhængighed og nedsat retikulocyttal, når de fik behandling med den eksperimentelle MASP-3-hæmmer OMS906.

Læs mere om studiet her.

Sessionen indeholdt ydermere en præsentation af data fra et fase II-studie (abstract #LB2712), som viser, at behandling med den selektive milt tyrosinkinase (SYK)-hæmmer cevidoplenib (SKI-O-703) resulterede i solide blodplade-responser hos en betydeligt andel af patienter med kronisk immun-trombocytopeni (ITP), som var progredieret på flere tidligere behandlingslinjer.

Læs mere om studiet her.

Genterapi imponerer

CAR-T-celleterapier er én ny behandlingsmodalitet, der er på fremmarch. Bispecifikke antistoffer og genterapier er andre modaliteter med vind i sejlene. De bispecifikke antistoffer har siden 2017, hvor de for alvor begyndte at blive afprøvet i kliniske studier på mennesker, vist imponerende responsrater, og stofferne er nu så langt i udviklingen, at de begynder at blive markedsført til standardbrug i USA og Europa. Senest har de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA godkendt epcoritamab – der har fået handelsnavnet Epkinly – til patienter med relaps eller refraktært LBCL. Godkendelsen blev givet på baggrund af data fra enkeltarmsstudiet EPCORE NHL-1, som viser, at 39 procent af tungt behandlede patienter, der fik epcoritamab, opnåede komplet remission, heraf havde halvdelen fået CAR-T-celleterapi forud for inklusion i studiet.

Epcoritamabs søsterpræparat, glofitamab, har vist nøjagtig samme remissionsrater. Glofitamab er aktuelt til vurdering hos det europæiske lægemiddelagentur EMA, og dommen forventes at blive fældet i sommeren i år.  

De bispecifikke antistoffer satte således også naturligt deres præg på årets EHA-program. Blandt andet var Michael Roost Clausen, overlæge på Hæmatologisk Afsnit på Vejle Sygehus førsteforfatter på et abstract, der omhandlede opdaterede data fra EPCORE NHL-2-studiet (abstract #P1116). Data viser, at tidligere ubehandlede patienter med højrisiko DLBCL opnåede høje komplette metaboliske remissionsrater, hvis de fik lagt epcoritamab til R-CHOP. Data støtter op om epcoritamab plus R-CHOP i første linje til højrisiko DLBCL.

Læs mere om de opdaterede data fra EPCORE NHL-2.

Hvad angik genterapi-outcomes skortede det heller ikke på interessante data. EHA 2023 bød blandt andet på nye data fra det igangværende CLIMB THAL-111-studie (abstract #S270), der undersøger effekt og sikkerhed ved genterapien exagamglogene autotemcel (exa-cel) i transfusionsafhængig β-thalassæmi. Exa-cel er en CRISPR/Cas9-baseret genterapi, der er designet til at reaktivere det føtale hæmoglobin via geneditering af BCL11A-genet i autologe CD34+ hæmatopoetiske stamceller og stamcelle-forløbere. De nye data viser, at knap ni ud af ti (88,9%) af de patienter, der var evaluerbare ved data-cutoff, havde opnået transfusionsuafhængighed efter at have modtaget én infusion med exa-cel.

Overlæge Andreas Glenthøj fra Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme kaldte de nye data for de flotteste data på en genterapi til dato.

”(…)Der er en meget høj andel af patienternes stamceller, der bliver genmodificerede, og en imponerende stor andel af patienterne, som bliver transfusionsuafhængige efter behandlingen. Ydermere inkluderer data patienter med de mest alvorlige genotyper (B0/B0). Det er utrolig spændende data, og det kribler i hænderne på os klinikere for at få lov til at tilbyde genterapien til vores patienter,” sagde han til hæmatologisk tidsskrift i forbindelse med præsentationen af data.

Exa-cel er ikke den første genterapi målrettet patienter med β-thalassæmi. Genterapien Zynteglo (betibeglogene autotemcel) er ligeledes indiceret til β-thalassæmi. Men i juni 2021 valgte firmaet bag genterapien (Bluebird Bio) at trække deres ansøgning til Medicinrådet om ibrugtagning tilbage. Og i det hele taget trække sig fra det europæiske marked. Tilbagetrækningen skete efter, at der var blevet indberettet fire hændelser i et klinisk studie, hvor Zynteglo blev administreret til patienter med seglcelleanæmi. EMA’s sikkerhedskomité PRAC lavede en gennemgang af hændelserne, og konkluderede, at ”benefit/risk-forholdet for Zynteglo fortsat er positivt,” men at det var nødvendigt at ændrer betingelserne for markedsføringstilladelsen samt lave ændringer i produktinformationen. Herefter trak firmaet sig fra Europa. Zynteglo er godkendt af FDA og derved tilgængeligt i USA.

Historikken med Zynteglo til trods var Andreas Glenthøj optimistisk i forhold til en EMA-godkendelse af exa-cel, da han udtalte sig til hæmatologisk tidsskrift.   

”Zynteglo blev jo godkendt af EMA – og de data vi ser på exa-cel er bedre end de data, Zynteglo blev godkendt på baggrund af. Udfordringen vil være reimbursement i de forskellige europæiske lande – for det bliver ikke billigt,” sagde han.

Denne artikel har kun berørt få af de studier, der blev præsenteret på EHA 2023. Samtlige abstracts fra kongressen ligger tilgængelige på EHA’s hjemmeside, og alle artikler fra Hæmatologisk Tidsskrifts EHA-dækningen kan findes her.