Trestofbehandling forbedrer PFS efter tilbagefald af CLL

EHA:  Jaypirca (pirtobrutinib) plus Venclyxto (venetoclax) og rituximab forbedrer den progressionsfri overlevelse (PFS) signifikant sammenlignet med venetoclax og rituximab alene hos patienter med relaps/refraktær CLL (RR CLL). Studiet adresserer en relevant klinisk problemstilling, men trestofbehandling kræver opmærksomhed på toksicitet, vurderer overlæge Christian Bjørn Poulsen.

Resultaterne kommer fra det randomiserede fase III-studie BRUIN CLL-322, som blev præsenteret på EHA2026 (abstract #LB5001).

Efter en median opfølgning på 27,3 måneder var PFS signifikant forbedret i PVR-armen sammenlignet med VR-armen i intention-to-treat-populationen (HR 0,547; 95% CI 0,400-0,748; p=0,0001). Efter 24 måneder var PFS-raten 86,9 procent med PVR og 71,8 procent med VR.

“Der er relativt få studier, som har kigget på relapsbehandling af CLL, så det er interessante data. Det er ikke så overraskende, at PVR giver bedre resultater end VR, men om det bliver praksisændrende, afhænger meget af toksiciteten. Jeg kan godt bekymre mig om bivirkningerne, når vi har at gøre med en trestofbehandling, selvom sikkerhedsprofilen umiddelbart ser lovende ud,” siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital.

Han peger på, at der er behov for at optimere behandlingen ved tilbagefald af CLL.

“Vi har en fornemmelse af, at det kan gøres bedre end med venetoclax og rituximab, som er standardbehandlingen både internationalt og herhjemme,” siger han.

Sætter spørgsmålstegn ved effekten af VR

I BRUIN CLL-322 blev 639 patienter randomiseret 1:1 til PVR (n=321) eller VR (n=318). Randomiseringen var stratificeret efter del(17p)-status og tidligere eksponering for kovalent BTK-hæmmer. Forsøgsmedicinen pirtobrutinib er en såkaldt non-kovalent BTK-hæmmer. Patienter, der tidligere havde fået non-kovalent BTK-hæmmer eller BCL2-hæmmer, blev ekskluderet.

Medianalderen var 68 år (32-87), og patienterne havde modtaget mediant to tidligere behandlingslinjer. 510 patienter (79,8 procent) havde tidligere fået kovalent BTK-hæmmer, og blandt disse var 362 patienter (71,0 procent) ophørt med behandlingen på grund af sygdomsprogression.

Ifølge Christian Bjørn Poulsen er netop den tidligere behandling vigtig for fortolkningen af resultaterne. Han påpeger, at VR blev etableret som standardbehandling på baggrund af MURANO-studiet, hvor patienterne typisk havde fået kemoterapi før VR. I BRUIN CLL-322 havde størstedelen derimod tidligere fået targeteret behandling, især kovalent BTK-hæmmer.

”Det ser ud til at have den konsekvens, at VR performer dårligere i det her studie, end det var tilfældet i MURANO-studiet,” siger han.

Sammenligner man 24-måneders PFS-raten med VR, var den 84,9 procent i MURANO-studiet, mens den kun var 71,8 procent i BRUIN CLL-322.

“Det viser, at vi bør sætte spørgsmålstegn ved, om VR stadig er den rigtige standardbehandling i den her situation, hvor patienterne får en anden førstelinjebehandling, end de gjorde i MURANO-studiet. Det ser i hvert fald ud til, at VR performer væsentligt dårligere i senere behandlingslinjer i dag, end det var tilfældet tidligere,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Bekymringer om bivirkninger

Studiet viser derfor ifølge overlægen, at der er behov for en bedre behandling end VR i de senere linjer. Han er dog ikke helt overbevist om, at løsningen er at lægge pirtobrutinib oven i.

”Vi er altid lidt bekymrede over toksiciteten, når vi har at gøre med trestofbehandling, fordi vi i andre studier med trestofbehandling har set et betydeligt toksicitetssignal. Det er ikke det, der bliver præsenteret her – faktisk ser det meget lovende ud – men jeg tror, vi skal afvente de endelige data,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Forekomsten af bivirkninger var 99,7 procent med PVR og 98,1 procent med VR. Grad 3 eller højere bivirkninger forekom hos henholdsvis 78,8 procent og 73,0 procent. Andelen af patienter, der seponerede behandlingen på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger, var sammenlignelig mellem armene – 5,4 procent med PVR og 5,1 procent med VR.

Forekomsten af atrieflimren eller atrieflagren var 3,5 procent med PVR og 2,6 procent med VR, hypertension forekom hos 12,0 procent mod 7,4 procent, og blødning forekom hos 14,2 procent mod 10,6 procent.

Grad 3+ neutropeni forekom hos 50,3 procent med PVR og 43,7 procent med VR, mens grad 3+ febril neutropeni forekom hos henholdsvis 2,2 procent og 3,5 procent. Tumorlysesyndrom af grad 3+ forekom hos 0,9 procent med PVR og 3,9 procent med VR.

”Umiddelbart ser det ud til, at man kan tillade sig at give kombinationen uden væsentlig mere toksicitet, men det er for tidligt at konkludere noget. Man skal også huske på, at patienterne i de kliniske studier typisk er noget mere fit end de patienter, vi ser i klinikken,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Kommet for at blive

Ifølge Christian Bjørn Poulsen er pirtobrutinib et relevant stof i kombinationer, fordi det ser ud til både at have effekt og være relativt veltolereret.

“Jeg tror, at pirtobrutinib er kommet for at blive. Det virker mindst lige så godt som de andre BTK-hæmmere og ser ikke ud til at have flere bivirkninger,” siger han.

Han fremhæver samtidig, at studiets tidsbegrænsede behandlingsstrategi er væsentlig.

”BTK-hæmmere som enkeltstof er som regel tidsubegrænsede, men vi er meget optagede af at give tidsbegrænset behandling, hvilket man gør i dette studie,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Flere resultater fra studiet

Median PFS vurderet af en uafhængig komité var ikke nået i PVR-armen, mens den var 39,7 måneder i VR-armen (HR 0,547; 95% CI 0,400-0,748). Investigator-vurderet median PFS var heller ikke nået med PVR mod 44,0 måneder med VR (HR 0,487; 95% CI 0,352-0,674).

PFS-gevinsten med PVR var desuden konsistent på tværs af præspecificerede subgrupper, herunder patienter tidligere behandlet med kovalent BTK-hæmmer, patienter som var ophørt med tidligere kovalent BTK-hæmmer på grund af sygdomsprogression, og patienter med del(17p) og/eller TP53-mutation.

Hos patienter med del(17p) var 24-måneders PFS-raten 85,2 procent med PVR og 46,6 procent med VR. Hos patienter med TP53-mutation var den 87,3 procent mod 57,3 procent.

Tid til næste behandling var også længere med PVR (HR 0,498; 95% CI 0,352-0,704). OS-data er endnu ikke modne (HR 0,891; 95% CI 0,568-1,398).

Ved behandlingsafslutning var raten af udetekterbar minimal residual disease (MRD) i perifert blod højere med PVR end med VR blandt patienter med evaluerbare prøver. Udetekterbar MRD blev opnået hos 101 af 117 patienter (86 procent) med PVR mod 71 af 117 patienter (61 procent) med VR (p<0,0001).

Den objektive responsrate (ORR) var 88,5 procent med PVR og 83,3 procent med VR. 31,8 procent opnåede komplet respons med PVR mod 23,3 procent med VR, mens andelen med partielt respons var henholdsvis 56,7 procent og 60,1 procent.