Dansk studie føjer nye brikker til forståelsen af resistens mod daratumumab
De mange patienter med myelomatose, som over tid bliver refraktære over for Darzalex (daratumumab), har færre NK-celler, og de tilbageværende celler har en mere inaktiv profil, viser et dansk studie. Dén viden kan blive en afgørende brik i forståelsen af resistensudvikling og potentielt bane vej for nye og mere individuelle behandlingsstrategier.
Der er ingen tvivl om, at CD38-antistoffet daratumumab har revolutioneret behandlingen af myelomatose, siden lægemidlet første gang blev markedsført i USA i 2015 – og året efter i Europa. Men myelomatose er fortsat en uhelbredelig sygdom, og før eller siden vil langt de fleste patienter i behandling med daratumumab progrediere og få behov få ny behandling.
Det er fortsat langt fra fuldt afklaret, hvorfor daratumumab mister sin effekt over tid. De senere år har flere danske og udenlandske studier set på NK-cellernes rolle i resistensudviklingen, og de har samstemmende vist, at antallet af NK-celler mindskes hos patienter, der er refraktære over for daratumumab. Det nye danske studie, som er publiceret i Clinical Hematology International, tilføjer ny viden om NK-cellernes formodede rolle i resistensudviklingen.
”Vores analyser viser, at NK-cellerne hos patienter, der er progredieret på et daratumumab-holdigt regime, er mindre funktionelle. Deres NK-celler har en profil, der er forskudt i retning af hæmning frem for aktivering. Det tyder på, at det er daratumumab, der forårsager de her forandringer,” siger Katrine Fladeland Iversen.
Hun er læge ved Medicinsk Afdeling – hæmatologi på Vejle Sygehus, og sammen med fire kollegaer fra Vejle er hun forfatter til studiet.
Udtrættede NK-celler
Daratumumab kan slå tumorceller ihjel på flere forskellige måder. Tumorcelledrabet sker blandt andet ved, at daratumumab inducerer såkaldt antistof-afhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) via CD16-receptoren på overfladen af en bestemt subgruppe af NK-celler, CD56dim. NK-cellerne er således afgørende for antistoffets aktivitet. Samtidig går en del NK-celler til grunde, når de eksponeres for daratumumab. Det gør de, fordi de – ligesom de syge plasmaceller – udtrykker CD38 på overfladen, hvilket gør dem til target for daratumumab.
”Vores studie er ét af de første studier, der har undersøgt, hvordan NK-cellerne ser ud hos patienter, der er refraktære over for daratumumab. Mere præcist så vi på NK-cellernes overfladereceptorer, og vi kunne se, at de tilbageværende celler generelt udtrykte mindre af den stimulerende DNAM-1-receptor og mere af den hæmmende TIGIT-receptor. De havde en udtrætningsassocieret profil,” siger Katrine Fladeland Iversen.
Hæmatologisk Tidsskrift: Kan I bruge den viden til på sigt at forebygge resistensudvikling ved daratumumab?
”Vi er på et tidligt stadie, og vi kan ikke med sikkerhed sige, at forandringerne i NK-celleprofilen er en direkte årsag til resistensudvikling. Men hvis vi på sigt får slået fast, at det er forandringerne i NK-cellernes profil, der gør patienterne refraktære, så vil det være nærliggende at tænke i at kombinere daratumumab med en TIGIT-hæmmer for på den måde at genaktivere NK-cellerne,” siger Katrine Fladeland Iversen.
Helt nye strategier
Der har de senere år været stor interesse for udvikling af TIGIT-hæmmere mod en række solide kræftformer, og flere antistoffer er kommet langt i klinisk udvikling. Dog har fase III-data været mindre overbevisende, end man havde håbet. Der findes ikke nogen godkendt TIGIT-hæmmer til behandling af myelomatose, men der er kliniske data, der antyder, at TIGIT er et relevant target i behandlingen af myelomatose.
Det gælder blandt andet data fra et mindre randomiseret fase I/II-studie, som har set på den immunologiske effekt og sikkerhed ved henholdsvis anti-LAG-3 og anti-TIGIT som monoterapi og sammen med pomalidomid og dexamethason hos myelomatosepatienter med fremskreden sygdom.
”Det kunne være interessant at undersøge, om der er en sammenhæng mellem et højt udtryk af TIGIT på NK-cellerne og et dårligt respons på daratumumab hos patienter, der ikke tidligere har fået behandling. Måske er det muligt at identificere en subgruppe af patienter, som på forhånd kan udelukkes fra behandling med daratumumab, og som vi i stedet skal anlægge andre strategier for,” siger Katrine Fladeland Iversen.
Hun understreger, at der på nuværende tidspunkt er tale om et tankeeksperiment.
Endnu et stort perspektiv
Resistensforebyggelse er ét perspektiv ved studiet. Et andet og mindst lige så interessant perspektiv handler om, hvorvidt resistensen over for daratumumab er permanent, siger Thomas Lund. Han er lektor og ledende overlæge på Medicinsk Afdeling – hæmatologi på Vejle Sygehus, og én af de andre forfattere til studiet.
”I dag giver vi daratumumab kontinuerligt hver måned, indtil det stopper med at virke – og så giver vi aldrig stoffet igen. Men vi ved faktisk ikke, om de forandringer, der fører til resistensudvikling, reverteres over tid, når det selektive tryk fra daratumumab fjernes – så patienterne potentielt kan blive følsomme over for stoffet igen,” siger han.
Viden om resistensudvikling er således ifølge Thomas Lund første skridt i retning af at gøre op med den ”sort-hvide behandlingstankegang” og tænke i mere persontilrettede behandlingsstrategier.
”Studiet har givet os ny viden om resistensudvikling, som meget vel kan blive ét af de første håndtag, vi kan begynde at skrue på for at bevæge os væk fra en ’one-size-fits-all’-tilgang,” siger han.
”Daratumumab er et fantastisk stof, som er veltålt og let at administrere, og derfor er det altid trist, når en patient ophører med at have effekt, og vi er nødt til at overgå til ny behandling, der typisk er mere besværlig og bivirkningstung. Tænk, hvis vi kunne nøjes med at pausere daratumumab og så reeksponere patienterne, når resistensen aftog. Det er et virkelig interessant perspektiv.”
Første skridt på rejsen mod at udfolde det skitserede perspektiv er ifølge Thomas Lund at designe et studie, der tester, om de observerede forandringer i NK-cellerne forsvinder, når det selektive tryk fra daratumumab ophører. Og hvis det er tilfældet: Har patienterne så effekt af at blive reeksponeret for daratumumab.
Efterlyser flere studier
Det danske studie har sammenlignet blodprøver fra 13 myelomatosepatienter med nydiagnosticeret sygdom (NDMM) med blodprøver fra 21 myelomatosepatienter, der var progredieret under et daratumumab-holdigt behandlingsregime (DRMM). Prøverne blev indsamlet i perioden fra december til maj 2021.
Analyserne viste, at patienter i DRMM-gruppen havde signifikant færre NK-celler end patienterne i NDMM-gruppen. NK-cellerne udgjorde mediant 5,2 procent af lymfocytterne i DRMM-gruppen, mens de udgjorde 21,2 procent i NDMM-gruppen (p=0,002). Det var især CD56dim-subgruppen, der var signifikant reduceret i antal hos DRMM-patienterne (mediant 85,5 procent versus 97,9 procent; p=0,0001). Andelen af NK-celler, der udtrykte CD16 på overfladen var statistisk lavere i DRMM-gruppen end i NDMM-gruppen (mediant 64,7 procent versus 95,1 procent; p=0,0001).
Forskerne undersøgte også ekspressionen af checkpoint-molekyler (DNAM-1, TIGIT og PD-1) i de forskellige NK-celle-subgrupper. Der var ikke forskel i ekspressionen af PD-1 på NK-cellerne blandt patienter med NDMM og DRMM (1-2 procent i begge grupper) – heller ikke i CD56dim-subpopulationen. Til gengæld var DNAM-1 udtrykt på flere NK-celler og i et højere niveau hos NDMM-patienter end hos DRMM-patienter (mediant 93,7 procent versus 87,4 procent; p=0,022). Forskellen var især udtalt i CD56dim-subpopulationen. Omvendt var andelen af NK-celler, der udtrykte TIGIT, signifikant højere i DRMM-gruppen end i NDMM-gruppen (mediant 46,6 procent versus 21,8 procent; p=0,005). Igen var forskellen mest udtalt i CD56dim-subpopulationen.
”Vi ser nogle tydelige forskelle i patienternes NK-celleprofil afhængig af, om de har været i behandling med daratumumab eller ej. Fundene er hypotesegenererende. Vi mangler fortsat svar på, om de dysfunktionelle NK-celler er årsag til, at daratumumab mister sin effekt – eller om de snarere er tegn på, at resistensen allerede er opstået,” siger Katrine Fladeland Iversen.
For at komme svaret nærmere efterlyser hun studier, der inkluderer og sammenligner NK-celleprofilerne hos mere sammenlignelige patientpopulationer, oplagt patienter med henholdsvis et godt og et dårligt respons på daratumumab. Alternativt longitudinelle studier, hvor man følger de sammen patienter over tid og ser på NK-cellers funktion før, under og efter daratumumab for herved at afgøre, om forandringerne er en drivende resistensmekanisme, en biomarkør for resistens eller en konsekvens heraf.
