"Det er vigtigt, at vi retter videnskabeligt fokus på de huller, der er i vores vidensgrundlag for at sikre den hastigt voksende gruppe af ældre patienter den bedste behandling fremover,” siger Tarec Christoffer El-Galaly,
Store huller i vidensgrundlaget: Behandlingen af ældre lymfekræftpatienter bygger på sparsom evidens
Behandlingen af den hastigt voksende gruppe af ældre og skrøbelige patienter med lymfekræft er udfordret af modstridende data, begrænset evidens og en unuanceret aldersdefinition. Hullerne i vores viden om den ældre population risikerer at blive en kæp i hjulet for fremskridt – så det skal vi have rettet op på i årene, der kommer, siger professor Tarec Christoffer El-Galaly.
Gruppen af ældre patienter med lymfekræft er de seneste 20 år vokset meget markant. Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) udgør den hyppigste undertype af non-Hodgkin lymfom (NHL), og her viser et nordisk registerstudie, at medianalderen for nydiagnosticerede patienter med DLBCL steg fra 67-70 år i 2007 til 72-74 år i 2021. Men til trods for at omkring halvdelen af samtlige patienter med nydiagnosticeret DLBCL i dag er over 70 år gamle, mangler der solid evidens for behandlingen af den ældre population.
Den manglende evidens udgør en stor klinisk udfordring, lyder det i et review, der for nyligt blev publiceret i tidsskriftet Haematologica. Artiklen beskriver kliniske kontroverser og barrierer for behandling og udvikling af ny medicin til ældre patienter med lymfom og har især fokus på DLBCL.
”Vi mangler solid evidens for, hvordan vi bedst behandler de ældre og mest skrøbelig lymfompatienter – selv når det kommer til de standardbehandlinger, vi anvender hele tiden. Det er vigtigt, at vi retter videnskabeligt fokus på de huller, der er i vores vidensgrundlag for at sikre den hastigt voksende gruppe af ældre patienter den bedste behandling fremover,” siger Tarec Christoffer El-Galaly,
Han er professor ved Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitet, overlæge på Klinisk Epidemiologisk Afdeling (KEA), Molekylærmedicinsk Afdeling (MOMA) og Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG). Sammen med andre danske og internationale forskere står han bag artiklen i Haematologica.
En ny situation
Gruppen af ældre og skrøbelige behandlingsnaive patienter med DLBCL er de seneste 15 år langt overvejende blevet behandlet med R-miniCHOP, en dosisreduceret udgave af standardregimet R-CHOP. Behandlingen baserer sig på data fra et enkeltarmet fase II-studie, GELA, som viste, at knap halvdelen af de inkluderede patienter (47 procent) efter to år fortsat var i live og uden progression. Det var væsentligt lavere end fulddosis R-CHOP i studier af yngre patienter, men alligevel har studiet ført til en bred anvendelse af R-miniCHOP hos patienter med DLBCL ≥80 år, og R-miniCHOP-regimet er i nyere tid flittigt anvendt som backbone i studier af nye lægemidler til den ældre patientgruppe.
”For 15 år siden anså man patienter med DLBCL over 80 år som en mindre population, og som nogen, man i reglen ikke kunne gøre så meget andet for end at tilbyde dem palliation. Derfor blev man – med rette – meget imponeret over de her data på R-miniCHOP. I dag er situationen en helt anden. Vi får flere og flere ældre patienter, og mange patienter på +80 år er i god almen tilstand, men vi baserer fortsat behandlingen af de ældre patienter på ikke-randomiseret evidens,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
De fleste nydiagnosticerede patienter med DLBCL, som behandles med fulddosis R-CHOP, kommer i komplet remission (CR) på behandlingen, og 60 til 70 procent er fortsat ikke progredieret efter fem år. For de ældre og skrøbelige patienter, som ikke tåler fulddosis R-CHOP, og som derfor får R-miniCHOP (cirka 50 procent af de fulde CHO-doser red.), gælder det, at omkring halvdelen af patienterne opnår langvarig sygdomsfrihed. Den optimale R-CHOP-doseringsstrategi er imidlertid aldrig blevet undersøgt i et prospektivt randomiseret studie i den ældre population.
”I dag giver vi R-miniCHOP til de ældre og skrøbelige patienter medmindre, der er noget helt særligt, der taler for at øge dosisintensiteten. Den første behandlingslinje, som vi giver, er i reglen den allervigtigste – for det er her, vi kan gøre os det største håb om at helbrede patienterne. Hos den ældre patientgruppe er det nemlig langt sværere at opnå varig remission efter tilbagefald. R-miniCHOP betragtes som det minimale, vi kan gøre for patienterne med et kurativt sigte, og faktum er, at vi stadig ikke ved, om vi kunne løfte helbredschancen hos en betydelig del af de ældre patienter ved at øge dosisintensiteten af nogle af de kemostoffer, der indgår i regimet. At vi siden GELA blev publiceret, har fået adgang til bedre understøttende behandling, kunne også tale i den retning,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Forskellige signaler
Real world evidensen på området peger i lidt forskellige retninger.
Et systematisk review publiceret i 2021, der har undersøgt doseringsstrategier for R-CHOP blandt godt 5.000 patienter med DLBCL, viser, at der i 6 ud af de i alt 13 inkluderede studier kunne påvises signifikant dårligere outcomes ved reduceret dosisintensitet. Men samtidig påvirkede en lavere intensitet ikke konsekvent den samlede overlevelse (OS) negativt hos patienter ≥80 år. To nyere observationsstudier fra Storbritannien og Tyskland gør billedet mere mudret. UK-studiet inkluderede i alt godt 900 patienter med DLBCL ≥80 år, heraf fik hver sjette patient R-miniCHOP, mens de resterende fik R-CHOP. Studiet viste en sammenlignelig treårs-overlevelse i de to grupper. I det tyske studie blev knap 400 R-miniCHOP-behandlede DLBCL-patienter ≥65 år matchet med knap 400 R-CHOP-behandlede patienter, og her sås det, at behandling med R-miniCHOP var associeret med signifikant dårligere overlevelse.
”Jeg så gerne, at der blev igangsat et randomiseret studie, der undersøgte optimal dosering af kemoterapi hos ældre patienter. Vi mangler den viden: Kan vi skrue på intensiteten og løfte overlevelsen uden samtidig at påføre patienterne mere toksicitetsrelateret død eller varige funktionstab? Ældre patienter har ikke de samme forudsætninger for at genoptræne og genopbygge sig selv som yngre patienter, hvis de får skader af en behandling. Så balancen mellem effekt og toksicitet er helt afgørende,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
”Løfter vi blikket til dele af verden, hvor man ikke har råd til de nye og dyre kemofrie behandlingsalternativer, der udvikles disse år, er det endog endnu mere relevant at kende den optimale doseringsstrategi. Det er en lavthængende frugt og en måde, vi kan sikre ældre patienter en mere velunderbygget førstelinjebehandling med de remedier, vi allerede har ved hånden.”
Fri for kemoterapi
Suboptimal dosering af R-CHOP kan være én måde at forklare, hvorfor ældre patienter med DLBCL ikke har bedre outcomes på førstelinjebehandling, end de har. En anden forklaring omhandler deres sygdomsbiologi. Væsentligt flere ældre end yngre DLBCL-patienter har ABC-subtype (54 til 76 procent versus 28 til 33 procent). ABC-subtypen er mere resistent over for kemoimmunterapi, og er associeret med en dårligere prognose.
Observationelle studier har vist, at DLBCL-patienter med ABC-subtype opnår en bedre PFS, hvis kemostoffet vincristin, der er en del af CHOP-regimet, erstattes med antistoflægemiddelkonjugatet Polivy (polatuzumab vedotin). Strategien testes i det igangværende nordiske fase III-studie POLAR BEAR, hvor nydiagnosticerede patienter med DLBCL ≥75 år randomiseres til enten Pola-R-miniCHP eller R-miniCHOP. Studiet forventes at rapportere data inden for de næste år, og det ser Tarec Christoffer El-Galaly meget frem til.
”Det bliver rigtig spændende at se, om de ældre patienter opnår en bedre effekt af førstelinjebehandlingen ved at reducere kemobyrden og erstatte et af de kemostoffer, vi ved giver en del toksicitet, med et ADC. På sigt er håbet, at vi får adgang til helt kemofrie regimer, som forbedrer overlevelsen uden at tilføje en masse toksicitet. POLAR BEAR kan vise sig at blive et vigtigt skridt i den retning,” siger han.
Der afprøves også andre behandlingsstrategier med det mål at targetere den prævalente ABC-subtype blandt ældre patienter med DLBCL. Blandt andet undersøges tillæg af BTK-hæmmeren Calquence (acalabrutinib) til R-miniCHOP i det randomiserede open-label fase III-studie GLA 2022-1.
De helt kemofrie førstelinjestudier er undervejs, men de er knap så langt i udviklingen. Under de europæiske hæmatologers årsmøde i 2025 blev der præsenteret data fra to fase II-studier, der undersøger henholdsvis BTK-hæmmeren Brukinsa (zanubrutinib) plus lenalidomid og rituximab versus R-miniCHOP (PEARL-studiet) og rituximab sammen med det bispecifikke antistof Columvi (glofitamab) og polatuzumab vedotin (AGMT-NHL-16/GLA2022-10/IKF062-studiet) til den ældre eller skrøbelige DLBCL-population. Begge kombinationer tegner lovende.
Andre prioriteter
Ud over mangelfuld evidens udgør måden, hvorpå ny medicin undersøges i kliniske studier, et benspænd for bedre behandling af ældre lymfompatienter. Hovedparten af kliniske studier har samlet overlevelse (OS) eller progressionsfri overlevelse (PFS) som primært endemål. Ældre patienter har en højere baggrundsmortalitet end yngre. I 2020 var femårsmortaliteten for en 80-årig dansk mand således 30 procent, mens den for en 50-årig dansk mand var 2 procent. Den høje baggrundsmortalitet i den ældre population komplicerer analysen af OS (og PFS) i kliniske studier. De specifikke medvirkende årsager til død kan være vanskelige at belyse, og en høj baggrundsmortalitet kan desuden utilsigtet skjule overdødelighed fra toksicitet. Det kan føre til studier med utilstrækkelig statistisk styrke, og ”det kan paradoksalt nok hæve barren for succes hos ældre patienter til trods for, at de har et større unmet need,” lyder det i artiklen.
”Når vi undersøger ny medicin, vil vi naturligvis allerhelst have, at den forlænger patienternes liv – eller sikrer dem så mange sygdomsfrie år som muligt. Men når vi taler ældre patienter, vægter de her parametre ikke nødvendigvis på samme måde, som de gør blandt ældre. Yngre patienter vil typisk acceptere mange bivirkninger og betydelig risiko for at få det længst mulige liv, men mine kliniske erfaringer siger mig, at de ældre patienter kan have et mere nøgtern syn på fordele og ulemper ved de behandlinger, vi tilbyder dem. De vil måske ikke behandles for enhver pris, specielt fordi alvorlige bivirkninger kan ændre deres livssituation markant, og restlevetiden uanset kan være begrænset,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
”Jeg tror, at en betydelig andel af de ældre patienter ville acceptere en lidt lavere PFS-gevinst imod, at den behandling, de fik, kunne gives ambulant og var forbundet med få bivirkninger og et minimalt funktionstab. Det er et perspektiv, vi bør tænke ind, når vi udvikler ny medicin til den ældre population – og det er vi ikke særlig gode til på nuværende tidspunkt.”
Det er brud med den traditionelle måde at tænke kliniske studier på, erkender Tarec Christoffer El-Galaly. Men det er tiden moden til, mener han.
”OS og PFS som primære endemål er på mange måder et levn fra dengang patienterne enten døde med det samme af sygdommen eller overlevede på grund af den medicin, de fik. I dag er de fleste af behandlinger, vi giver, forbundet med lange progressionsfrie perioder, og det åbner op for, at vi kan begynde at tænke i andet og mere end kun længden af den progressionsfri periode; for eksempel, hvordan patienterne har det, mens de er sygdomsfrie, og hvordan behandlingen påvirker deres daglige funktionsniveau.”
Hæmatologisk Tidsskrift: I artiklen nævner I, at den kompleksitet, der er forbundet med at designe og udføre kliniske studier til ældre lymfompatienter kan være begrænsende for firmaers lyst til at udvikle nye behandlinger til denne målgruppe. Oplever du den begrænsning i praksis?
”Jeg oplever, at der i disse år er stor åbenhed fra firmaernes side i forhold til at undersøge nye behandlinger til den ældre patientpopulation. Der foregår en del randomiserede studier, og jeg tror, at vi kommer til at lære meget om de ældste patienter de kommende år. Jeg tror, at de ældre patienter går en rigtig god tid i møde – og kan måske se frem til snart at få adgang til mindre kemotunge behandlinger,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
”Vi er dog stadig udfordrede af, at de kliniske studier – selvom de inkluderer de ældste patienter – er stærkt selekterede. Ny medicin testes stadig ikke på de allermest syge patienter. Så her vil det tage en del længere tid at få opbygget erfaring med de nye behandlinger i praksis. Jeg synes, at det er ærgerligt, at de mest syge patienter udelukkes fra at deltage i udviklingen, mens den finder sted.”
Mangler redskaber
Et tredje element i de udfordringer, som behandles i artiklen, handler om prognose og prognostiske modeller hos ældre lymfompatienter. De prognostiske modeller, der arbejdes med i dag, er udviklet til yngre patienter. De er modelleret omkring endepunkter, som er relevante for yngre patienter i kliniske studier, for eksempel progression og all-cause mortalitet. De favner således ikke nødvendigvis de kliniske events, som er af størst betydning for mange ældre patienter, for eksempel behandlingsrelateret død og funktionstab.
Et landsdækkende dansk real-world registerstudie fra 2025 har undersøgt validiteten af de hyppigst anvendte prognostiske modeller inden for DLBCL blandt ældre patienter. Studiet inkluderede 2.835 patienter på >60 år med nydiagnosticeret DLBCL behandlet med potentielt kurativ kemoimmunterapi, og det viste en lavere prædiktiv nøjagtighed af de prognostiske modeller blandt patienter >60 år. Over en bred kam formåede de prognostiske modeller ikke at favne mål for geriatrisk performance og komorbiditet.
”Vi mangler gode prognostiske modeller, der med stor sikkerhed kan give os et billede af de ældre patienters tilstand og formåen, og som der er bred enighed om at anvende. Vi bruger typisk performance status til at sige noget om patienters funktionsniveau og almen tilstand, men det er et groft mål, der ikke nødvendigvis fanger alt dét, der er vigtigt for ældre patienter. For eksempel er det helt essentielt at vide noget om patienternes daglige funktionsniveau: Hvor hurtigt kan de rejse sig fra en stol? Hvor stærke er de? Hvilke opgaver formår de selv at klare i hjemmet? Og så videre,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
”Hvis ikke vi ved de her ting om de ældre patienter, så er det svært at vurdere, hvordan ny medicin påvirker dem. Måske viser det kliniske studie, at den nye medicin får dem til at leve længere – men er det entydigt positivt, hvis det samtidig betyder, at de er væsentligt reducerede i deres evne til at fungere i hverdagen?”
Hæmatologisk Tidsskrift: Du nævnte tidligere, at du oplever et stigende fokus på udvikle ny medicin til ældre patienter. Oplever du samme forskningsmæssige fokus på udvikling af mere aldersspecifikke prognostiske modeller?
”Fokus er der. Men der er ikke konsensus om, hvordan det skal gribes an, og resultatet er, at der bliver anlagt mange forskellige strategier. Det bedst validerede bud kommer i min optik fra en italiensk forskergruppe (se faktaboks, red.), der har udviklet en model, der inkluderer patienters daglige funktionsniveau, og som er let og hurtig at anvende i klinikken,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
”Det næste skridt er at blive i stand til at analysere på, hvad modellerne så betyder for behandlingsvalget, og om de er prædiktive. Der er megen evidens, der viser, at en høj frailty-score er associeret med en dårligere prognose, men det er jo ikke det samme som, at vi skal lade være med at behandle skrøbelige patienter. Der kan stadig være meget at vinde – især i fremtiden, hvor kemoterapi jo nok ikke nødvendigvis på samme måde bliver en hjørnesten i behandlingen. Det kan potentielt spare de ældre patienter for mange systemiske bivirkninger,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Realistisk optimisme
Der er meget, der skal falde på plads, førend udfordringerne er løst. I artiklen opsummeres det på følgende vis:
”Hvis udfordringerne skal håndteres, kræver det, at begrebet ’ældre’ udvides med flere dimensioner, som blandt andet inkluderer geriatrisk vurdering, patientpræferencer og biologisk alder. Det kræver mere inkluderende studiedesigns, dedikeret dosisafprøvning hos ældre patienter, og så er det afgørende at få udviklet holistiske prædiktive modeller for at fremme behandlingen. Hvis ikke det sker, risikerer udviklingen at gå i stå for en voksende gruppe af vores patienter.”
Tarec Christoffer El-Galaly tror ikke, at alt er løst inden for de næste ti år, men han er optimistisk indstillet.
”Det er rigtig vigtigt at holde fokus på de barrierer, der er for behandlingen af de ældre patienter i dag. For de står i vejen for, at vi kan levere en optimal behandling. Når det er sagt, så er vi et meget bedre sted i dag, end vi var for 15 år siden, hvor der nærmest ikke var nogen interesse for den ældre population. Fokus er skiftet. Der indsamles viden om ældre patienters præferencer. Der designes studier med decentrale elementer for at fremme deres deltagelse. Og stadig flere nye behandlinger udvikles med den ældre population for øje. Det er alt sammen rigtig positivt,” siger han.
Artiklen handler om alt dét, der relaterer sig til den specialiserede behandling, der foregår på hospitalerne. Men der er også et liv efter en indlæggelse.
”Ældre og skrøbelige patienter har i rigtig høj grad brug for hjælp til at komme sig efter et behandlingsforløb og genopbygge deres funktionsniveau. Den store arbejdsopgave ligger hos kommunerne, hvor ressourcerne desværre er knappe. Dén udfordring håber jeg bliver taget meget alvorligt, især set i lyset af de demografiske ændringer. Det nytter jo mindre, at vores medicin er effektiv, hvis patienten ikke får den rette hjælp til at komme ovenpå igen bagefter,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Artiklen er fra Onkologisk og Hæmatologisk Tidsskrifts printmagasin fra maj 2026
