Dansk begejstring over FDA-godkendelse af epcoritamab: Det er et stort fremskridt

De amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA har godkendt det bispecifikke antistof epcoritamab til behandling af patienter med relaps eller refraktært (r/r) storcellet B- celle lymfom.

Godkendelsen vækker begejstring herhjemme, da den er et tydeligt billede på, at de bispecifikke antistoffer nu for alvor begynder at rykke ind i klinisk praksis, lyder det fra flere danske lymfom-eksperter.    

FDA-godkendelsen er givet på baggrund af data fra enkeltarmsstudiet EPCORE NHL-1, som har testet epcoritamab til patienter med r/r DLBCL, som er progredieret på systemisk terapi, inklusiv mindst et anti-CD20-antistof. Epcoritamab har fået handelsnavnet Epkinly. Studiet viste, at behandlingen med epcoritamab resulterede i en komplet remissionsrate (CR) på 39 procent i tungt forbehandlede patienter, hvoraf knap halvdelen havde modtaget CAR-T-celleterapi forud for inklusion i studiet.

Martin Hutchings, overlæge og leder af den hæmatologiske Fase I-enhed på Rigshospitalet kalder godkendelsen af epcoritamab for et stort og væsentligt fremskridt.

”Der er virkelig sket meget inden for behandlingen af relaps/refraktær storcellede B-cellelymfomer de senere år. Særligt CAR-T har ændret udsigterne for patientgruppen. Fra at være en konsekvent ikke helbredelig tilstand, er det i dag muligt at opnå kontrol over sygdommen, og et – formentlig ikke ubetydeligt mindretal – kan blive helbredt. Nu har vi så brug for noget til den gruppe patienter, der progredierer på – eller som ikke har adgang til CAR-T. Og det har vi fået nu med de bispecifikke antistoffer. Det er et kæmpestort fremskridt,” siger han.

”For få år siden var det banebrydende, at vi overhovedet kunne tale om helbredelse i tredje linje, og nu står vi igen i en helt ny situation, hvor kan tale om mulig helbredelse med andet end CAR-T – og endda i patienter, som har failet CAR-T i tidligere linjer. FDA’s godkendelse af epcoritamab er det første kapitel i en meget lang fortælling om bispecifikke antistoffer til behandling af en lang række hæmatologiske sygdomme. Det er jeg slet ikke i tvivl om. Nu kommer de bispecifikke antistoffer – og de kommer i stor stil!”

Børnene flyver fra reden

Fase I-enheden på Rigshospitalet har været involveret i afprøvningen af bispecifikke antistoffer fra den helt spæde start. På enheden var man i februar 2017 de første i verden til at give en patient behandling med det bispecifikke antistof glofitamab, et søsterpræparat til epcoritamab. Der er også foregået helt tidlige afprøvninger af epcoritamab på Fase I-enheden.

Martin Hutchings er førsteforfatter på både den første publikation af fase I-data på glofitamab og den tilsvarende publikation af fase I-data på epcoritamab. Så udviklingen inden for behandlingen med bispecifikke antistoffer ligger hans hjerte meget nært.

”Det er utrolig lykkeligt og meget rørende, at epcoritamab nu er godkendt til behandling i USA – og at glofitamab og epcoritamab formentlig snart bliver godkendt i Europa,” siger Martin Hutchings.

”Jeg vil undlade at sammenligne epcoritamab og glofitamab med mine børn. Men mit forhold til de to lægemidler kan nok opfattes som at have været dagplejefar for to børn, som nu er på vej videre i livet, men som jeg bliver ved med at holde meget af at følge og se vokse op. Og for at blive i billedet, så kan jeg fuldstændig ærligt sige, at der ikke er ét af mine dagplejebørn jeg foretrækker frem for det andet – om end de har forskellige fordele og ulemper.” 

Ikke en stor overraskelse

Michael Roost Clausen, overlæge ved Hæmatologisk Afsnit på Vejle Sygehus, har ligeledes været involveret i afprøvningen af bispecifikke antistoffer fra den spæde start. Den hæmatologiske Forskningsenhed på Vejle Sygehus har været involveret i afprøvning af nye lægemidler siden Darzalex (daratumumab) blev givet første gang til et menneske i marts 2007. Lægemiddelstyrelsen har inspiceret enheden ved flere lejligheder, og har godkendt den til Fase 1 forsøg samt ’first-in-human’-studier.  

I Vejle var man fra starten involveret i afprøvningen af epcoritamab i fase 1/2 anden – eller senere behandlingslinjer til patienter med relaps/refraktær Non-Hodgkins Lymfom (NHL) i det studie, der hedder GEN3013-01. Afdelingen behandlede den første patient i Danmark og den syvende patient i verden med epcoritamab. Michael Roost Clausen har været principal investigator (PI) på GEN3013-01, samt primær investigator på to andre studier med epcoritamab og lande-PI på yderligere tre studier på epcoritamab.

”Det er stort skulderklap, at vi som en lille dansk afdeling formår at tiltrække store vigtige studier til vores site. Det sætter Danmark – og Vejle – på verdenskortet. Men det allervigtigste er, at vi i en årrække har kunnet tilbyde effektiv eksperimentel behandling til de af vores lymfompatienter, der ellers ikke har nogen gode behandlingsmuligheder. I Danmark har vi ikke adgang til kommerciel CAR-T-celleterapi, så de bispecifikke repræsenterer et særdeles vigtigt alternativ,” siger Michael Roost Clausen.  

Personligt er Michael Roost Clausen ikke overrasket over, at FDA har givet grønt lys til behandlingen.

”Det er ikke nogen overraskelse. Data er virkelig gode. Knap to ud af fem patienter opnår komplet remission på monoterapeutisk epcoritamab – og det er vel at mærke patienter, som har fået mindst to tidligere behandlingslinjer og i næsten halvdelen af tilfældene har været behandlet med CAR-T, inden de blev inkluderet i studiet. Vi har deltaget i EPCORE NHL-1 i godt fire år – og næsten lige fra starten var det tydeligt at se, at vi havde at gøre med et meget potent lægemiddel,” siger han.

Lugter af helbredelse

I slutningen af april i år indstillede de europæiske lægemiddelagentur EMA’s komité for lægemidler til mennesker (CHMP) glofitamab til behandling af relaps/refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) til markedsføringstilladelse i EU, og EU-Kommissionen forventes at tage stilling hertil i løbet af juni måned i år. Glofitamab har fået handelsnavnet Columvi. I godkendelsesstudiet har glofitamab demonstreret en CR-rate på 39 procent, nøjagtig ligesom epcoritamab.

”Jeg kan ikke med 100 procent sikkerhed sige, at vi med epcoritamab og glofitamab har to stoffer, der kan helbrede patienter med aggressive B-cellelymfomer – men jeg tror, at langtidsdata kommer til at bekræfte stoffernes kurative potentiale. De nuværende data peger i hvert fald klart i den retning,” siger Martin Hutchings.

”Glofitamab gives i maksimalt 12 serier over en periode på otte måneder. I dag går der patienter, som fortsat er recidivfrie tre år efter endt behandling. Så begynder det altså at lugte af helbredelse! Epcoritamab administreres indtil progression, så her er det lidt vanskeligere at tale om helbredelse, fordi de patienter, der har gavn af behandlingen, jo fortsat er i behandling. Men når patienter med aggressiv lymfomsygdom er i remission i årevis, så vil jeg vove den påstand, at nogle af patienterne, reelt er helbredt for deres sygdom.”

Konkurrere på fordele og ulemper

Om det bliver epcoritamab eller glofitamab, der får de største markedsandele, det er på nuværende tidspunkt svært at svare på.

”De to stoffer er præcis lige effektive, så det bliver måske det stof, som er lettest at administrere, der kommer ud ’on top’. Hvad angår finansiering i de forskellige lande, så spiller prissætningen jo en afgørende rolle,” siger Michael Roost Clausen.

”Jeg tror aldrig, at vi kommer til at se en head-to-head sammenligning af de bispecifikke antistoffer, og firmaerne vil jo særskilt ansøge Medicinrådet om anerkendelse som standardbehandling til den specifikke indikation, som produktet er godkendt til i Europa. Hvordan Medicinrådet vil vurdere dét, det ser jeg frem til at finde ud af – særligt når man tænker på historikken for CAR-T-behandling, som er finansieret i lande, vi normalt sammenligner os med,” siger Michael Roost Clausen.

Epcoritamab og glofitamab har, ifølge Martin Hutchings, fordele og ulemper hver især, og han er enig med Michael Roost Clausen i, at det vanskeligt at komme med et kvalificeret bud på, hvilket af de bispecifikke antistoffer, der kommer til at indtage den største del af markedet. Men der er, siger han, fordele og ulemper ved begge stoffer, som påvirker deres konkurrenceevne.

”Der er ingen tvivl om, at de bispecifikke antistoffer bliver dyre behandlinger. I den sammenhæng har glofitamab måske en lille fordel, da behandlingen gives i en begrænset tidsperiode. Epcoritamab gives til progression, og det kan jo for nogen være resten af deres liv,” siger Martin Hutchings.

”Omvendt er det en fordel ved epcoritamab, at stoffet administreres subkutant. Det tager ét minut at injicere én milliliter aktivt stof i patienterne. Det svarer til en vaccination, og for patienterne føles det ikke som en stor byrde. Glofitamab derimod administreres intravenøst over to timer, så i de otte måneder, hvor behandlingen finder sted, vil det trække tungere veksler på patienterne og på de behandlende afdelinger.”

Dansk godkendelse er usikker

Både epcoritamab og glofitamab er CD3/CD20-antistoffer. Foruden epcoritamab og glofitamab er der tre andre CD3/CD20-antistoffer under udvikling. Heriblandt Lunsumio (mosunetuzumab), der sidste år blev godkendt til markedsføring i Europa til behandling af patienter med relaps/refraktært follikulært lymfom. Der er ydermere et hav af bispecifikke T-celleengagers på vej mod andre targets og til andre indikationer, blandt andet myelomatose, hvor udviklingen også er langt. Der er desuden bispecifikke antistoffer under udvikling, der targeterer andre immunceller end T-celler, for eksempel Natural Killer (NK)-celler.

”Ligesom det har været tilfældet med flere andre effektive lægemidler til Non-Hodgkin lymfom vil vi se epcoritamab og glofitamab brede sig til andre histologier. De har allerede vist sig effektive i lavmaligne lymfomer, og de undersøges aktuelt i kronisk lymfatisk leukæmi. Måske vil vi allerede næste år se ’uden-for-studie’-opgørelser af effekten i blandt andet marginalzone lymfom, follikulært lymfom og andre undertyper. Det kan lynhurtigt flytte på sig, og det kan blive meget stort det her,” siger Michael Roost Clausen.

Martin Hutchings er enig.

”De bispecifikke antistoffer repræsenterer et helt nyt paradigme. Aggressive lymfomer udmærker sig ved, at vi i årtier har vist, at disse sygdomme – i modsætning til de fleste andre kræftsygdomme – er mulige at helbrede medicinsk, og derfor er det ikke så overraskende, at bispecifikke antistoffer er så potente i lymfom. Men bispecifikke antistoffer kommer til at spille en betydelig rolle for store dele af det hæmatologiske område fremover. Derfor håber jeg virkelig også, at de bliver tilgængelig for danske patienter,” siger Martin Hutchings. 

Om håbet bliver til virkelighed, det er han tilgængelig ikke helt så sikker på.

”Det er kun økonomiske hensyn, der ville kunne hindre danske patienter i at få adgang til stofferne. Det ville være enormt skuffende. Men qua den række af afvisninger Medicinrådet har givet til meget effektive terapier til aggressive lymfomer de senere år, så er jeg nok desværre mildt pessimistisk på bispecifikke antistoffers vegne. Medicinrådet har blandt andet afvist CAR-T og polatuzumab vedotin – så hvorfor skulle den næste store landvinding på området få tommelfingeren opad? Det er virkelig tankevækkende og frustrerende, hvor mange store behandlingsfremskridt, Medicinrådet har valgt ignorere de senere år,” siger Martin Hutchings.    

”Hvad end Medicinrådet beslutter til den tid, så lover jeg, at vi i Fase 1-enheden vil gøre alt, hvad vi kan, for fortsat at have gode eksperimentelle tilbud tilgængeligt for danske patienter.”

Bispecifikke antistoffer vs. CAR-T

Bispecifikke antistoffer er flere steder blevet beskrevet som ’off-the-shelf’ CAR-T-celleterapi, da de to behandlingsprincipper har mange lighedstræk. Ved CAR-T-celleterapi høstes effektorcellerne og modificeres således, at de kan opsøge og slå tumorceller ihjel. Samme effekt opnås med bispecifikke antistoffer. Her undlader man blot at høste effektorcellerne, men påvirker dem med et antistof, der dirigerer deres adfærd, og rekrutterer dem derhen, hvor de skal virke.

Om end de to behandlingsprincipper minder om hinanden, så ser Michael Roost Clausen, at der er plads til dem begge. De udfylder, som han siger, hver deres ’space’.

”Som jeg ser det, er det ikke så interessant, hvilken af de to behandlinger, der er mest effektiv. Jeg mener, at de udfylder forskellige roller – og kan komme forskellige patienter til gavn på forskellige tidspunkter i et behandlingsforløb,” siger han. 

Produktionstiden på CAR-T er typisk uger fra behovet erkendes, og det kan være en udfordring for patienter, der har et akut eller et subakut behandlingsbehov. Her bliver man i dag nogle gange nødt til at ’bridge’ med kemoterapi inden CAR-T, og det er ofte ikke særlig optimalt. Patienter, der har primær progression på R-CHOP eller CHOEP, har stort set aldrig effekt af ny kemoterapi.

”Jeg kunne forestille mig, at man ville gøre brug af CAR-T under progression i første linje til patienter, der stadig var lidt følsomme for kemoterapi, og som ikke havde meget akutte behandlingsbehov. Omvendt ville det give mest mening at forsøge sig med et bispecifikt antistof hos en patient, der slet ikke var følsom for kemoterapi, og havde hurtigt brug for behandling,” siger han.

”Nu er epcoritamab godkendt i tredje linje, hvilket i praksis betyder efter CAR-T i USA. Rækkefølgen er imidlertid ikke skrevet i sten. Det kommer blandt andet an på tilgængelighed, tænker jeg. Jeg har talt med amerikanske læger, der fortæller mig, at det kan være et logistisk mareridt at skulle skaffe CAR-T til deres patienter. Det er man ude over med de bispecifikke antistoffer, som kan tages direkte ned fra hylden.”

Martin Hutchings forventer, at de bispecifikke antistoffer (forudsat tilgængelighed) kommer til at blive foretrukken tredjelinjebehandling efter CAR-T-celleterapi.

”Jeg regner dog også med, at de bispecifikke antistoffer – grundet deres ideelle muligheder for at indgå i kombinationer – også bliver forsøgt indbygget i behandlingen af nydiagnosticerede patienter med DLBCL,” siger han.