Første data fra CARTITUDE-4: Meget flotte responser hos lenalidomid-refraktære myelomatose-patienter
EHA: CARTITUDE-4 er det første randomiserede fase III-studie, der har evalueret effekt og sikkerhed ved CAR-T-celleterapien Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel) versus standardbehandling hos patienter med relaps af lenalidomid-refraktær myelomatose, og de tidlige data er meget flotte, lyder vurderingen fra flere danske eksperter.
Resultaterne fra CARTITUDE-4 blev præsenteret som en del af Plenary Session ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i Frankfurt (abstract #S100). Umiddelbart inden årsmødet blev studiet desuden publiceret i New England Journal of Medicine. CARTITUDE-4 er det første fase III-studie, der har undersøgt CAR-T-celleterapi i en komplet lenalidomid-refraktær kohorte.
”Cilta-cel er evalueret i en forholdsvis tungt behandlet gruppe, som inkluderer mange patienter med højrisikosygdom samt en del, der er proteasomhæmmer- og CD38-refraktære. Med det in mente er det flotte responser, vi ser i CARTITUDE-4. Og den etårige PFS og HR for død falder bestemt også ud til fordel for cilta-cel,” siger Ulf Christian Frølund, ledende overlæge på hæmatologisk afdeling i Roskilde samt formand for Medicinrådets fagudvalg vedrørende knoglemarvskræft.
Emil Hermansen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet og formand for Dansk Myelomatose Studiegruppe (DMSG), kalder data for imponerende. Han påpeger, at det bliver meget interessant at få længere opfølgningsdata fra CARTITUDE-4 for herved at få syn for, om data på cilta-cel kan matche de bispecifikke antistoffer til myelomatose, hvoraf Tecvayli (teclistamab) er længst i udvikling og aktuelt vurderes i Medicinrådet.
”For selv om CAR-T-celleterapi i tidlige studier generelt har vist bedre responsrater end bispecifikke antistoffer, er det endnu uvist, om det på længere sigt også vil betyde bedre sygdomskontrol og overlevelse,” skriver han til Hæmatologisk Tidsskrift.
For tidligt til konklusioner
I studiet blev 419 patienter med relaps af lenalidomid-refraktær myelomatose randomiseret til én enkelt infusion med cilta-cel eller standardbehandling (SOC) med pomalidomid, bortezomib og dexamethason (PVd) eller daratumumab, pomalidomid og dexamethason (DPd). Data viser, at cilta-cel forbedrede den etårige progressionsfri overlevelse (PFS), og der blev observeret en reduktion i progression eller død på 74 procent med cilta-cel (HR=0,26; P <0,0001). En betydelig del af patienterne opnåede komplet respons (CR) og minimal restsygdoms (MRD)-negativitet på CAR-T-behandlingen. Den samlede responsrate (ORR) var 85 procent i cilta-cel-armen versus 67 procent i SOC-armen.
I abstractet lyder det, at cilta-cel har potentiale til at blive ny standardbehandling til patienter med myelomatose efter første relaps, men data er på nuværende tidspunkt ret umodne, vurderer Ulf Christian Frølund.
”Den mediane opfølgningstid er forholdsvis kort (16 måneder red.), og der er endnu ikke opgjort hverken mediane PFS- eller OS-data. Så det er for tidligt at konkludere noget endeligt. Men ud fra de tilgængelige data for ORR og PFS kan jeg sige, at det ser rigtig lovende ud,” siger han.
Den betragtning er Emil Hermansen enig i.
”Potentialet er der, men det er endnu for tidligt at sandsynliggøre,” skriver han.
I januar i år udsendte medicinalfirmaet Janssen, der producerer cilta-cel, en pressemeddelelse, hvori firmaet annoncerede, at CARTITUDE-4 havde nået sit primære endepunkt. I den samme forbindelse gjorde firmaet det klart, at den uafhængige datamonitoreringskomité tilknyttet CARTITUDE-4 havde anbefalet ’unblinding’ af studiet.
En særdeles effektiv behandling
CARTITUDE-4 inkluderede patienter, som havde fået én til tre tidligere behandlingslinjer, herunder proteasomhæmmere og immunmodulerende stoffer, og som var lenalidomid-refraktære. Baseline karakteristika var balanceret imellem de to arme.
Efter aferese blev patienter, som var randomiseret til cilta-cel (n=208), bridget med enten PVd eller DPd (lægens valg), og herefter fik de én infusion med cilta-cel (0,75 x 106 CAR+ levedygtige T-celler/kg) fem til syv dage efter lymfodepletion. I SOC-armen fik patienterne PVd (n=28) eller DPd (n=183) efter lægens valg indtil progression. 20 ud af de 208 patienter, som fik cilta-cel, fik CAR-T-behandlingen efter, at de var progredieret på SOC. Studiets primære endepunkt var PFS målt i intent-to-treat (ITT)-populationen.
Ved data-cutoff i november 2022 var den mediane opfølgningstid 16 måneder. Patienterne i cilta-cel-armen havde en signifikant forbedret samlet responsrate (ORR), CR og MRD-negativitetsrate sammenlignet med SOC-armen (ORR; 85 procent vs. 67 procent, CR; 73 procent vs. 22 procent og MRD-negativitetsrate; 61 procent vs. 16 procent). Den etårige PFS-rate i cilta-cel-armen var 76 procent, mens den var 49 procent i SOC-armen. Der kunne desuden observeres en positiv trend i cilta-cel-armen for samlet overlevelse (HR=0,78; 95% CI 0,5-1,2).
”De senere år er prognosen for myelomatose markant forbedret takket være tilkomsten af nye og effektive behandlinger, men før eller siden vil patienterne progrediere eller blive intolerante – og så har vi balladen. For i de tilfælde har vi ikke særlig meget, vi kan tilbyde patienterne. CAR-T-celleterapi repræsenterer en helt ny behandlingsmodalitet, og det gør konceptet rigtig interessant. Set ud fra et rent sundhedsfagligt perspektiv er der ingen tvivl om, at CAR-T er særdeles effektiv behandling til udvalgte myelomatosepatienter,” siger Ulf Christian Frølund.
Den seneste årsrapport fra Dansk Myelomatose Database viser, at der i løbet af de seneste fem til ti år er sket en stigning i OS på ti procentpoint, og i de nyeste EHA-ESMO-guidelines for myelomatose oplyses det, at 10-15 procent af patienter med myelomatose lever ligeså længe som en matchet baggrundsbefolkning.
”Vores håb er, at myelomatose kan gå fra at være en livsforkortende sygdom til at blive en kronisk sygdom. Med den udvikling vi ser i disse år – inklusiv tilkomsten af CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer – så er det ikke urealistisk, at det gradvist bliver en realitet inden for en årrække,” siger Ulf Christian Frølund.
Det er imidlertid endnu for tidligt at spå om, hvorvidt danske patienter med lenalidomid-refraktær myelomatose kan få adgang til cilta-cel, vurderer Emil Hermansen.
”Men jeg håber det – for det vil betyde, at en behandling med efterfølgende behandlingspause kan give patienter lang sygdomskontrol. Alternativet er vedvarende behandling. Men det kommer til at afhænge af, hvor godt cilta-cel virker over tid sammenlignet med andre nye behandlinger samt af, hvor hyppige og alvorlige bivirkningerne på sigt viser sig at være. Endelig skal prisen også tages i betragtning. For med kun én infusion må udbudsprisen forventes at være særdeles høj,” skriver han.
Bivirkningsprofilen skræmmer ikke
97 procent af patienterne i cilta-cel-armen havde grad 3/4 bivirkninger, mens det gjaldt 94 procent i SOC-armen. Bivirkninger inkluderede infektioner (27 procent vs. 25 procent) og cytopenier (94 procent versus 86 procent). I løbet af studieperioden var der 39 patienter i cilta-cel-armen og 46 patienter i SOC-armen, der døde (henholdsvis 14 og 30 som følge af sygdomsprogression).
76 procent af de patienter, som oprindeligt var planlagt til at modtage cilta-cel fik CRS (et grad 3 tilfælde og ingen grad 4/5 tilfælde), og fem procent fik ICAN (alle grad 1/2).
”Vi ser procentvis færre tilfælde af både CRS og ICANS, end vi gjorde i CARTITUDE-1-studiet (fase I/II-studie på cilta-cel red.). Og de tilfælde vi ser i CARTITUDE-4 er næsten alle sammen grad 1 og 2, og de er derfor håndterbare,” siger Ulf Christian Frølund.
Emil Hermansen når frem til nogenlunde samme konklusion.
”Forekomsten af anæmi og trombocytopeni var markant højere i cilta-cel-armen – men interessant nok påvirkede det ikke forekomsten af alvorlig træthed, åndenød og infektioner. Vigtigst ser jeg derfor risikoen for neurologiske bivirkninger, hvoraf alvorlige tilfælde var sjældne og ikke dødelige,” skriver han.
CAR-T evalueres i Medicinrådet
Cilta-cel er allerede godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA samt af det europæiske lægemiddelagentur EMA til triple-klasseeksponerede myelomatosepatienter på baggrund af data fra fase I/II-studiet CARTITUDE-1. Og behandlingen evalueres aktuelt i Medicinrådet.
”Der er ikke en kontrolarm i CARTITUDE-1, men holder man data op imod en lignende kohorte, som har fået standardbehandling, så ligger PFS og OS meget langt over, hvad man ville forvente i en tungt behandlet gruppe med sparsomme muligheder. Ud fra en sundhedsfaglig vurdering er behandlingen effektiv, men hæmatologisk behandling er ofte dyr, og her er CAR-T efter sigende ingen undtagelse, så prisen bliver afgørende i forhold til godkendelse. Og det samme gør sig jo gældende, når vi engang i fremtiden skal vurdere cilta-cel i de tidligere behandlingslinjer,” siger Ulf Christian Frølund.
”I Medicinrådet er der tidligere blevet ansøgt om CAR-T til lymfom-behandling, men dette blev ikke godkendt med henvisning til pris. Om det samme bliver tilfælde inden for myelomatose, det er svært at sige. Overskriften for rådets arbejde er evidensbaseret behandling inden for en økonomisk ansvarlig ramme. Vi har et velfærdssamfund, hvor det hele skal gå op.”
Der blev præsenteret opdaterede data fra CARTITUDE-1 på EHA i år.
Cilta-cel undersøges i første linje i fase III-studiet CARTITUDE-5. Her evalueres CAR-T-celleterapien sammen med bortezomib, lenalidomid og dexamethason (VRd) over VRd i myelomatosepatienter med nydiagnosticeret sygdom, hvor hæmatopoetisk stamcelletransplantation ikke er planlagt som initial behandling (non-HDT-patienter).
CARTITUDE-4 er den anden publikation med fase III-data på CAR-T-celleterapi til myelomatose. Den første kom i februar i år, og den omhandlede data fra KarMMa-3-studiet, som har undersøgt CAR-T-celleterapien Abecma (idecabtagene vicleucel, ide-cel) i patienter med relaps eller refraktær myelomatose. Det er imidlertid vanskeligt at sammenligne de to CAR-T-celleterapier, da patienterne i KarMMa-3-studiet generelt var ældre og havde modtaget flere tidligere behandlingslinjer forud for inklusion i studiet.
