Overlæge: Afvisning af CAR T betyder unødige dødsfald blandt lymfompatienter

Medicinrådets afvisning af CAR T-cellebehandling til patienter med diffust storcellet B-celle-lymfom (DLCBL vil betyde, at nogle patienter kommer til at dø.

Patienter, som ellers havde haft en chance for at redde livet. Behandlingen helbreder nemlig en del af de patienter, som ikke længere responderer på traditionel kemoterapi. Det fortæller formand for Dansk Lymfomgruppe (DLG) Judit Meszaros Jørgensen, som er overlæge på Hæmatologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital.

”Det er meget ærgerligt, at CAR T ikke er blevet godkendt som standardbehandling. Behandlingen virker hos en del patienter – cirka 40 procent bliver raske, og det ser ud til, at effekten holder på sigt. De fleste patienter, som har haft gavn af behandlingen, vender tilbage til arbejdsmarkedet. Så det er virkelig beklageligt, at vores patienter ikke får adgang til en potentielt helbredende behandling,” siger Judit Meszaros Jørgensen og tilføjer:

”Der er et stort politisk fokus på målrettet og personlig medicin. CAR T-celle behandling opfylder i den grad begge dele. Så det er meget beklageligt, at behandlingen ikke bliver godkendt.”

De andre behandlingsmuligheder, der findes til patientgruppen, er ikke kurative (helbredende), fortæller Judit Meszaros Jørgensen.

”De fleste patienter, der ikke responderer på to eller flere linjer behandling, er blevet helt refraktære overfor kemoterapi og har en kort levetid på få måneder. Så afvisningen kommer til at betyde, at der er patienter, som kommer til at dø,” siger hun.

Medicinrådets beslutning om ikke at anbefale CAR T-cellebehandlingen Yescarta (axicabtagene ciloleucel) som standardbehandling til voksne patienter med relaps eller refraktær diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL), efter mindst to linjer af systemisk behandling, blev truffet på et møde i rådet 10. maj. I februar blev den lignende CAR T-cellebehandling Kymriah (tisagenlecleucel) ligeledes afvist af Medicinrådet til samme indikation.

Baggrunden for afvisningerne er, at Medicinrådet vurderer, at der ikke er et rimeligt forhold mellem behandlingernes kliniske merværdi, der er vurderet som 'ikke-dokumenterbar', og omkostningerne ved behandlingerne, sammenlignet med bedste tilgængelige behandling.

De sjældne sygdomme bliver tabere

Judit Meszaros Jørgensen mener, at beslutningen om at afvise CAR T-cellebehandling som standardbehandling rejser nogle kritiske spørgsmål omkring Medicinrådets metode.

”Medicinrådet tildeler klinisk merværdi for den nye behandling i forhold til standardbehandling. Men der findes ingen standardbehandling, når det kommer til tredjelinjebehandling af DLCBL. Her anvender man forskellige kemoterapikombinationer, men ingen af dem er undersøgt i større studier og godkendt til tredjelinjebehandling. Hertil kommer, at de alle sammen er nogle gamle kemoterapikombinationer, og dermed også nogle billige behandlinger,” siger Judit Meszaros Jørgensen og fortsætter:

”Så selvfølgelig bliver prisforskellen mellem standardbehandling og CAR T kæmpestor. Man kan godt få tanken, om at CAR T var blevet godkendt, hvis der havde været en dyr standardbehandlingsmulighed tilgængelig – fordi forskellen så ikke var lige så stor.”

Medicinrådet lægger i sin vurdering af CAR T-cellebehandlingerne vægt på, at evidensens kvalitet er lav, og at der er behov for et mere solidt evidensgrundlag for at kunne vurdere den kliniske merværdi, sammenlignet med den bedste tilgængelige behandling. Judit Meszaros Jørgensen påpeger, at den dokumentation, som Medicinrådet kræver, er svær at skaffe for en så sjælden sygdom som recidiverende DLCBL, hvor der ikke findes en standardbehandling.

”Medicinrådets beslutninger hviler meget på et evidensgraderingssystem og en vurdering af merværdi. Men recidiverende DLCBL er en sjælden sygdom med få patienter, så det er svært at skaffe dokumentation på fase III-niveau og langtidsopfølgning. Det nuværende vurderingssystem, som er anderledes end det man anvender i andre lignende organisationer som f.eks. NICE (det britiske prioriteringsinstitut, red.), betyder, at det er svært at få godkendt en ny behandling for sjældne sygdomme i Danmark,” siger Judit Meszaros Jørgensen.

Hun påpeger desuden, at Medicinrådet i januar godkendte CAR T-cellebehandling til børn med akut lymfatisk leukæmi (ALL) på baggrund af et lignende studie og evidensgrundlag.

Patientforening: Hvad må et liv koste?

LyLe - Patientforeningen for Lymfekræft, Leukæmi og MDS mener også, at analysegrundlaget for Medicinrådets beslutning er forkert.

”Vi hæfter os ved, at man tilsyneladende inddrager kontrolgruppen i det samlede resultat. Man siger, at så og så mange patienter har fået CAR T, og så mange har ikke – det vil sige kontrolgruppen – og så beregner man effektiviteten ud fra den samlede gruppe. Det er en meget mærkværdig måde at beregne det på,” siger LyLe’s formand Rita O. Christensen og fortsætter:

”Ud fra vores synspunkt er det her en benhård økonomisk prioritering. Det strider imod vores holdning til, at danske patienter har ret til den bedst mulige behandling, som er godkendt af EMA (Det Europæiske Lægemiddelagentur, red.). Vi ved godt, at CAR T er en meget dyr behandling, men hvem skal sætte pris på, hvad et liv må koste?”

LyLe har haft kontakt med paraplyorganisationen for lymfompatientforeninger i Europa, Tyrkiet og Israel, Lymphoma Coaliation Europe (LCE), vedrørende Medicinrådets afvisning af Yescarta. LCE oplyser blandt andet, at Novartis, som står bag Kymriah, i flere tilfælde har erklæret, at firmaet er villigt til at samarbejde med sundheds- og godkendelsesmyndigheder i Europa om en fair, værdibaseret pristilgang, som er holdbar for de nationale sundhedssystemer.

Yescarta’s amerikanske listepris er $373.000 for DLBCL, mens der i Europa i øjeblikket drøftes og indgås forskellige prisstrategier for både Kymriah og Yescarta. F.eks. har man i Spanien indgået den aftale, at sundhedsvæsnet betaler 50 procent af prisen (60 procent ved pædiatrisk kræft) for en CAR T-cellebehandling, og de øvrige 50 procent (eller 40 procent), hvis patienten opnår komplet remission 18 måneder efter en CAR T-celleinfusion.

Effekten kan ikke dokumenteres

Medicinrådets svar til kritikken fra DLG og LyLe er, at rådet ikke anbefaler Yescarta som mulig standardbehandling til voksne patienter med relaps eller refraktær diffust storcellet B-celle-lymfom efter flere systemiske behandlinger, fordi der ifølge rådet ikke er et rimeligt forhold mellem effekten og omkostningerne ved behandling, sammenlignet med den behandling, patienterne får i dag. 

”Det afgørende i vores anbefaling har været, at der er stor usikkerhed om de resultater, der findes, og effekten af lægemidlet kan ikke dokumenteres i de data, som det ansøgende firma har sendt til Medicinrådet. Samtidig er den pris, som firmaet forlanger for lægemidlet meget, meget høj,” skriver den ene af Medicinrådets formænd Jørgen Schøler Kristensen i en mail til Hæmatologisk Tidsskrift.

Han påpeger, at Medicinrådets opgave er at sikre mest mulig sundhed for pengene til gavn for alle patienter

”Derfor kan vi ikke anbefale dyr medicin, når der ikke er dokumentation for, at den virker bedre end den behandling, patienterne får i dag,” skriver Jørgen Schøler Kristensen og tilføjer:

”Det ansøgende firma kan til enhver tid henvende sig og bede om en revurdering, hvis de har substantielle nye data eller vil tilbyde lægemidlet til en markant lavere pris.”

Jørgen Schøler Kristensen påpeger, at Medicinrådet som udgangspunkt tilstræber at basere sin vurdering af lægemidler til små patientgrupper og sjældne sygdomme på randomiserede, kontrollerede studier.

”Men det kan i nogle tilfælde være vanskeligt for firmaet at finde nok deltagere til, at studiet får tilstrækkelig styrke til at vise, om der er statistisk signifikant effekt af lægemidlet. Og i nogle tilfælde er det slet ikke muligt at gennemføre et randomiseret, kontrolleret studie. Når vi vurderer lægemidler til sjældne sygdomme, må vi derfor anvende de studier, det har været muligt for firmaet at tilvejebringe, sammen med fagudvalgets kliniske skøn,” skriver han.

Afvisningen rejser etiske spørgsmål

Udover de metodemæssige problemer mener Judit Meszaros Jørgensen også, at Medicinrådets afvisning rejser nogle etiske spørgsmål. Hun henviser til ’Bekendtgørelse om ret til sygehusbehandling’ §26 i kapitel 5, som lyder:

”Et regionsråd skal tilbyde en patient henvisning til behandling i udlandet, hvis patienten forinden har været undersøgt eller behandlet på en sygehusafdeling her i landet, der inden for det pågældende sygdomsområde besidder den højeste indenlandske specialkundskab, og patienten af denne afdeling er indstillet til en nødvendig behandling på en nærmere angivet specialafdeling m.v. i udlandet, når denne behandling ikke kan ydes på et dansk sygehus.”

CAR T-cellebehandlingerne er både godkendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) og de amerikanske lægemiddelmyndigheder (FDA), og Judit Meszaros Jørgensen forholder sig tvivlende til, om det vil være en holdbar løsning at sende danske patienter til udlandet for at få den CAR T-cellebehandling, som potentielt kan redde deres liv. 

”Det er et dilemma, om vi nu skal til at søge Sundhedsstyrelsen for at få lov at sende patienter til udlandet. Det ved jeg ikke, hvordan myndighederne forholder sig til. Det bliver i hvert fald ikke en billig løsning,” siger hun.

Judit Meszaros Jørgensen håber, at de danske myndigheder finder en model, hvor lægerne har mulighed for at tilbyde CAR T-cellebehandling til udvalgte DLCBL-patienter i Danmark, selvom behandlingen ikke er godkendt som standardbehandling af Medicinrådet. Det kan f.eks. være, at man laver et visitationsudvalg eller regional visitation, så udvalgte patienter kan få adgang til behandlingen, foreslår hun.

Medicinrådets fagudvalg vedr. lymfekræft skriver selv om vurderingen af Yescarta: 

"Det er ikke muligt at sammenligne Yescarta med komparator. Derfor er den kliniske merværdi for samlet overlevelse (OS) baseret på såkaldt naive indirekte sammenligninger.

Fagudvalget anser manglen på et randomiseret studie med en direkte sammenligning mellem Yescarta og bedst tilgængelige standardbehandling som den væsentligste faktor i vurderingen af evidensens kvalitet. Fordi der ikke er data, som direkte underbygger effekten af Yescarta i forhold til bedste tilgængelige behandling, er den kliniske merværdi i forhold til komparator ikkedokumenterbar, lyder det.

Fagudvalget påpeger dog, at det på baggrund af det foreliggende evidensgrundlag formoder, at Yescarta har en bedre klinisk effekt end komparator og en acceptabel bivirkningsprofil for nogle af de patienter, som ikke længere har et reelt kurativt behandlingstilbud, fraset enkelte patienter som kan få allogen knoglemarvstransplantation. Det er imidlertid ikke muligt at forudsige, hvilke af disse patienter der vil have effekt af behandlingen.

Fagudvalget efterspørger et mere solidt evidensgrundlag med længere opfølgningstid og en direkte sammenligning med aktuel standardbehandling i et randomiseret design, herunder viden om prognostiske markører. Såfremt Yescarta tages i brug, bør data indsamles systematisk og indgå i evidensgrundlaget for en fremtidig revurdering af den kliniske merværdi."