ASH 2022 kastede flere store og potentielt praksisændrende resultater af sig

Det skortede ikke på store og potentielt praksisændrende nyheder ved årets ASH-kongres – og flere af de største studier havde dansk deltagelse. Kongresprogrammet reflekterede igen i år en udvikling, hvor den klassiske højintense kemoterapi-baserede tilgang til behandling til stadighed udfordres og erstattes af en mere målrettet strategi.

De store medicinske kongresser er for alvor ved at finde deres fodfæste og vanlige format efter flere år, hvor den globale Covid19-pandemi har tvunget deltagerne væk fra de tætpakkede auditorier og brede vandrehaller og om bag computerskærmen. I år var den amerikanske hæmatologiske kongres ASH tilbage i fuld vigør, og hæmatologer fra hele verden var samlet i New Orleans i Louisiana for at overvære præsentationen af de største videnskabelige gennembrud det forgangne år.

Det er altid en vanskelig disciplin at skulle udpege ét studie som værende det mest betydningsfulde, da ASH breder sig over hele det hæmatologiske felt – fra klassisk hæmatologi til maligne sygdomme. Med det forbehold in mente var der alligevel et studie, Triangle-studiet, der løb med en stor portion af opmærksomheden i år, og som efter alt at dømme vil ændre førstelinjepraksis for yngre patienter med avanceret Mantle Celle Lymfom (MCL).

Abstractet blev oprindelig indsendt som et Late Breaking Abstract (LBA) længe efter den almindelig deadline. Først blev det antaget som LBA, men den videnskabelige komité vurderede, at data var så vigtige, at de løftede studiet op som det første på Plenary Scientific Session. Martin Hutchings, overlæge på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme og ansvarlig for de hæmatologiske studier på Fase 1-enheden, er medforfatter på studiet, der udgår fra det europæiske MCL-netværk. Hans vurdering lød, at data fra Triangle var det største, der blev præsenteret inden for behandlingen af lymfomsygdomme på ASH i år.

Aktuelt består førstelinjebehandlingen for MCL-patienter med avanceret sygdom af rituximab- og cytarabinholdig kemoterapi efterfulgt af konsoliderende højdosisbehandling. Der har været enighed om denne strategi verden over, men den er reelt ikke funderet i stærk randomiseret evidens. Studiet stillede to spørgsmål: Gavner det patienterne at få tillagt BTK-hæmmeren Imbruvica (ibrutinib) til standarden i første linje? Og er det tilfældet, kan man så opnå så god kontrol på behandlingen, at det ikke længere er en fordel for patienterne at få konsoliderende højdosis behandling?

Svaret på begge spørgsmål viste sig at være ’ja’!

”Data indeholder to store nyheder i ét lille kinder-æg. Dels etablerer data, at vi bør tillægge en BTK-hæmmer til den alternerende førstelinjebehandling – formentlig til alle yngre MCL-patienter med avanceret sygdom. Og mindst lige så vigtigt, så får vi sandsynligvis med længere follow-up etableret, at vi ved tillæg af en BTK-hæmmer kan undlade at give konsoliderende højdosisbehandling. Det er et kæmpestort skridt fremad,” sagde Martin Hutchings til Hæmatologisk Tidsskrift under ASH.

En udfordring ved kliniske studier er, som bekendt, at de risikerer at blive overhalet af udviklingen i den periode, der går fra, at de designes og igangsættes til, at de flere år senere rapporterer data. Det gør sig muligvis også gældende her. For siden Triangle blev igangsat er der blevet udviklet nye generationer af Bruton Tyrosinkinase (BTK)-hæmmere, som potentielt kan have en bedre effekt og være associeret med mindre kardiotoksicitet end ibrutinib. Det er derfor oplagt at overveje, om den alternerende kemoterapi skal kombineres med ibrutinib? Eller om én af de nyere BTK-hæmmere vil være en bedre kombinations-partner?

Læs artiklen om Triangle-studiet her.

En ny generation af BTK-hæmmere

Lige netop de næste generationer af BTK-hæmmeres fremtidige plads i behandlingsalgoritmerne fyldte en del i det videnskabelig program. Flere studier indikerede klart, at blockbuster-præparatet ibrutinib inden for en nær fremtid vil tabe terræn og komme til at vige pladsen til fordel for de nyere præparater. Anden generations-BTK-hæmmere binder til det samme område på BTK-proteinet som ibrutinib, men de har en anden binding til off-targets, hvilket betyder, at de farmakodynamisk - og kinetisk virker anderledes end ibrutinib, og tilsyneladende har en mere favorabel bivirkningsprofil.

Et af de studier, der demonstrerede fordelen ved den næste BTK-generation, var ALPINE-studiet. Studiet sammenlignede effekten af ibrutinib med effekten af anden generations-BTK-hæmmeren Brukinsa (zanubrutinib) i patienter med relaps/refraktær (r/r) kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og småcellet lymfocytær lymfom (SLL), og var blevet tildelt en prominent placering ved Late Breaking Sessionen tirsdag d. 13. december (abstract #LBA6).

Data fra studiets endelige analyse viste, at zanubrutinib forbedrede den progressionsfrie overlevelse (PFS) signifikant sammenlignet med ibrutinib. Hvis de data holder, når de bliver peer-reviewed, så er det et vigtigt studie, der demonstrerer, at zanubrutinib er en bedre behandling til patienter med relaps eller refraktær sygdom end den nuværende standardbehandling med ibrutinib, sagde Carsten Utoft Niemann, overlæge på Rigshospitalets hæmatologiske afdeling, under kongressen.

”Vi er dog dér i udviklingen, at næste naturlige skridt er at kombinere BTK-hæmmerne med andre stoffer med det formål at kunne give patienterne en effektiv, tidsbegrænset behandling. Så derfor er det min vurdering, at ALPINE-studiet ikke kommer til at ændre behandlingen direkte, men studiet peger os i retning af, at zanubrutinib er en bedre ’kombinations-partner’ end ibrutinib ved relaps eller refraktær CLL – og måske også i første linje,” lød hans vurdering af data.

Da ibrutinib kom på markedet i USA 2013 (og året efter i Europa) var stoffet indiceret som en livslang behandling, men sidenhen har real-world-data vist, at patienter typisk afbryder behandlingen efter tre år grundet bivirkninger og en mindre andel grundet progression. Inden for behandlingen af CLL (og andre hæmatologiske sygdomme) er konceptet ’livslang behandling’ under afvikling, og for langt de fleste patienter stiles der imod en tidsbegrænset behandling. Derfor ærgrer det Carsten Utoft Niemann, at der ikke er data for time-to-next-treatment’ i ALPINE.

”Det er sådan set ikke så vigtigt for CLL-patienter, om de har progression. Det vigtige er, om de får brug for næste linje behandling, da dette er udtryk for, at de har symptomatisk progression,” udtalte han til Hæmatologisk Tidsskrift.

Læs om ALPINE-studiet her.

Bispecifikke antistoffer fortsat på fremmarch

Bispecifikke antistoffer har de senere år tiltrukket sig megen opmærksomhed – og formentlig med rette. Virkningsmekanismen ved bispecifikke antistoffer er beslægtet med antitumor-effekten ved CAR-T-celleterapi, og de bispecifikke antistoffer er ved at blive kørt i stilling til at blive seriøse ’off-the-shelf’-konkurrent til netop CAR-T. To af de bispecifikke antistoffer, der er længst i den kliniske udvikling er CD3xCD20-antistofferne epcoritamab og glofitamab, der hovedsageligt er undersøgt i tungt forbehandlede lymfom-patienter.

ASH’s videnskabelige program bød i år på en lang række opdateringer fra studier på epcoritamab og glofitamab; både som monoterapi og i kombination med andre veletablerede behandlinger og nye eksperimentelle bispecifikke antistoffer. Martin Hutchings har været involveret i afprøvningen af glofitamab siden februar 2017, hvor den første patient i verden blev behandlet med det bispecifikke antistof på Rigshospitalet. Han præsenterede under ASH opdaterede data fra ekspansionskohorten i fase I/II-studiet NP30179 (abstract #441), der har set på glofitamab som monoterapi i patienter med r/r storcellet B-cellelymfom (LBCL).

Tidligere i år rapporterede NP30179 data, der viste, at behandling med glofitamab førte til komplet respons (CR) hos mere end hver tredje patient med r/r LBCL, som havde fået minimum én tidligere behandlingslinje. De nye data har længere opfølgning og viser, at størstedelen af de patienter, som opnår CR på behandlingen har vedvarende respons efter endt behandling.

”Glofitamab bliver givet i en tidsbegrænset periode på 12 serier à tre ugers varighed, hvorefter behandlingen afsluttes. Alligevel ser vi så mange patienter, der får komplet respons, og som lever uden recidiv i to til tre år. Det er en stor nyhed,” sagde Martin Hutchings under kongressen.

De opdaterede data fra NP30179-ekspansionskohorten blev antaget til publikation i New England Journal of Medicine (NEJM), og manuskriptet blev frigivet parallelt med, at Martin Hutchings holdt sin præsentation på ASH. Data fik Martin Hutchings til at konkludere, at glofitamab formentlig snart kan gå videre i større fase III-kohorter med henblik på godkendelse.

Læs om de opdaterede data fra NP30179 her.

De opdaterede data på epcoritamab, der blev præsenteret under ASH, bekræftede, at også dette specifikke antistof med overvejende sandsynlighed kommer til at spille en vigtig rolle i behandlingen af flere hæmatologiske sygdomme i fremtiden. Der blev blandt andet rapporteret data fra fase I/II-studiet EPCORE NHL-2, der har undersøgt epcoritamab i kombination med andre standard-of-care behandlinger (se for eksempel abstract #443, abstract #609 og abstract #611).

Gammel kending får ny rolle

Konceptet ved bispecifikke antistoffer er ikke nyt. I 1980’erne blev de første eksperimentelle studier i cellelinjer foretaget, og ti år senere blev de første antistoflignende molekyler med bispecifikke karakteristika udviklet og godkendt. Det nok mest kendte præparat, der blev udviklet i 1990’erne, er Blincyto (blinatumomab). Det anvendes stadig i dag til behandling af akut lymfatisk leukæmi (ALL) – og visse steder i udlandet til diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL). Flere steder i litteraturen bliver blinatumomab omtalt som et bispecifikt antistof, men molekylet kan reelt ikke sammenlignes med den kaskade af bispecifikke antistoffer, der de seneste knap ti år har været under udvikling. Det har for eksempel en meget kortere halveringstid.

Trods sine mange år på bagen stjal blinatumomab en del af rampelyset ved årets ASH-kongres, da data fra fase III-studiet ECOG ACRIN E1919 viste, at tillæg af blinatumomab til konsoliderende kemoterapi forlængede den samlede overlevelse (OS) signifikant i patienter med nydiagnosticeret B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL) med negativ minimal restsygdom (MRD)-status efter kemo-induktion (abstract #LBA1).

En betydelig andel af voksne patienter med nydiagnosticeret ALL får CR ved induktionsbehandling med konventionel kemoterapi, men de får hyppigt recidiv, og OS-raten er forholdsvis lav – selv for patienter, hvis MRD-status er negativ efter endt induktionsbehandling. Tillæg af blinatumomab til standard konsolidering kommer formentlig til at repræsentere en ny standard for nydiagnosticerede B-ALL-patienter, konkluderede studiets førsteforfatter, Mark R. Litsow fra hæmatologisk afdeling på Mayo Clinic i Rochester, da han fremlagde data under ASH.

"Det er første gang et fase III-studie viser en overlevelses-fordel i voksne patienter med MRD-negativ B-ALL, som har modtaget behandling med blinatumomab kombineret med kemoterapi. Resultaterne repræsenterer en ny standard for disse patienter,”  lød det.

Mark R. Litsow sagde også:

”Vi ser et plateau på overlevelseskurven, som vi håber er tegn på, at de patienter, der har modtaget behandling med blinatumomab forbliver i remission.”

Læs om ECOG ACRIN E1919-studiet her.

Kemo i lavere doser før alloHCT

For en række hæmatologiske sygdomme er stamcelletransplantation den eneste reelle kur. Det er en særdeles krads behandling, og ældre og patienter i dårlig almen tilstand er sjældent kandidater til behandlingen, da de ikke tåler den højintense konditionering. Treårsdata fra fase III-studiet ASAP, der blev præsenteret på Plenary Scientific Session (abstract #4), åbner imidlertid op for, at højintens konditionering forud for allogen stamcelletransplantation (alloHCT) i patienter med r/r akut myeloid leukæmi (AML) kan erstattes med lavdosis kemoterapi. Studiet viste nemlig, at det ikke var muligt at dokumentere hverken en OS-fordel eller højere succesrate hos de patienter, der modtog højdosis kemoterapi forud for alloHCT sammenlignet med de patienter, der fik en lavere dosis kemoterapi og øjeblikkelig alloHCT. I den eksperimentelle arm opnåede 84,1 procent af patienterne CR ved dag 56 efter alloHCT, mens det gjalt 81,3 procent af patienterne i kontrolarmen.

Studiet er det første randomiserede studie til dato, der har stillet spørgsmål ved nødvendigheden af højdosis kemoterapi forud for alloHCT i patienter med r/r AML.

“Det ser meget lovende ud, og det er positivt, hvis man ikke skal give intensiv kemoterapi for at opnå samme remissionsrate efter alloHCT. Det kan komme til at betyde, at vi skal ændre den kliniske praksis og vores strategi, når det kommer til patienter med relapseret eller refraktær AML, men det er stadig for tidligt at sige om lavere dosis kemoterapi med alloHCT har samme langtidsoverlevelse,” sagde Kim Theilgaard-Mönch, overlæge på Rigshospitalets hæmatologiske afdeling samt lektor ved Finsenlaboratoriet og Biotech Research & Innovation Center (BRIC) ved Københavns Universitet i forbindelse med kongressen.

Foruden langtidsdata så Kim Theilgaard-Mönch frem til at få indsigt i subgruppeanalyser fra studiet for at blive klogere på, hvorvidt lavdosis kemoterapi er mere fordelagtigt for nogle subgrupper, end det er for andre. Desuden åbner data fra ASAP op for, at der potentielt vil være flere af de patienter, der i dag ikke tåler alloHCT, som fremadrettet kan få behandlingen. Det kunne for eksempel være patienter med  hjertesygdomme eller anden alvorlig komorbiditet, der i dag ikke tilbydes alloHCT, fordi behandlingen er for toksisk.

Læs om ASAP-studiet her.

LBA’ere bekræfter dansk praksis

To af de studier, der var udvalgt til den prominente Late Breaking Abstract session tirsdag på ASH slog fast, at danske hæmatologer har fat i den lange ende og bør vedblive med at udøve nuværende praksis. Det drejer sig om fase III-studiet IELSG43 (abstract #LBA3) og fase III-studiet ALIFE2 (abstract #LBA5).

IELSG43 bekræfter således, at patienter med primære centralnervesystem-lymfomer (PCNSL) lever signifikant længere, hvis de får højdosis kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelletransplantation (HDC-ASCT) frem for non-myeloablativ immunkemoterapi. Forventningen forud for studiet var, at det var muligt at opnå samme treårs-PFS ved at deeskalere den konsoliderende behandling, men data viser tydeligt, at HDC-ASCT er den bedste strategi patienterne.

”(…) Der er en markant forskel i overlevelsen mellem de to arme. Så studiet konfirmerer, at den behandling, vi har haft som vores standard i første linje de senere år, fortsat bør være det fremover. Det vil formentlig stå til troende mange år endnu,” sagde Thomas Stauffer Larsen, specialeansvarlig overlæge på Hæmatologisk afdeling X ved Odense Universitetshospital og medforfatter til studiet.

Læs om IELSG43-studiet her.

ALIFE2 har undersøgt, om behandling med lavmolekylær heparin forebygger gentagne aborter hos kvinder med arvelig trombofili, og studiet fastslår, at rutinemæssig behandling med lavmolekylær heparin og testning for arvelig trombofili blandt kvinder med graviditetstab ikke kan anbefales.

Mange steder i verden er det standardpraksis at udrede kvinder med gentagne aborter for arvelig trombofili og opstarte behandling med lavmolekylær heparin, hvis udredningen er positiv. Denne strategi har imidlertid ikke tidligere været efterprøvet i et randomiseret fase III-setup. I Danmark er udredning for arvelig trombofili blandt kvinder med graviditetstab ikke en udbredt praksis

”I Danmark har vi hidtil generelt haft den holdning, at man ikke bør udrede for arvelige trombofili og opstarte behandling med lavmolekylær heparin ved en positiv test, da der ikke har været evidens for en sådan praksis. Men dermed ikke sagt, at det aldrig sker. Det er godt, at vi nu har adgang til data fra et stort og meget overbevisende studie at læne os op ad, så praksis kan blive helt strømlinet på alle danske afdelinger,” udtalte Eva Birgitte Leinøe, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet under kongressen.

Læs om ALIFE2-studiet her.

Læs alle artikler fra Hæmatologisk Tidsskrift om årets ASH-kongres her.