”Hvis data holder, når de bliver peer-reviewed, så er det et vigtigt studie, der demonstrerer, at næste-generations BTK-hæmmeren zanubrutinib er en bedre behandling til patienter med relaps eller refraktær sygdom end den nuværende standardbehandling med ibrutinib,” siger Carsten Utoft Niemann.
Zanubrutinib er tilsyneladende en mere potent kombinations-partner end ibrutinib
ASH: Brukinsa (zanubrutinib) forlænger den progressionsfri overlevelse (PFS) signifikant for patienter med relaps/refraktær (r/r) kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og småcellet lymfocytær lymfom (SLL) sammenlignet med Imbruvica (ibrutinib), viser den endelige analyse af fase III-studiet ALPINE.
Zanubrutinib tilhører den næste generation af Bruton Tyrosinkinase (BTK)-hæmmere. Stoffet binder til det samme område på BTK-proteinet som ibrutinib, men har en anden binding til off-targets, der gør, at det farmakodynamisk og farmakokinetisk virker anderledes end ibrutinib.
”Hvis data holder, når de bliver peer-reviewed, så er det et vigtigt studie, der demonstrerer, at næste-generations BTK-hæmmeren zanubrutinib er en bedre behandling til patienter med relaps eller refraktær sygdom end den nuværende standardbehandling med ibrutinib,” siger Carsten Utoft Niemann, overlæge på Rigshospitalets hæmatologiske afdeling.
Han tilføjer:
”Vi er dog dér i udviklingen, at næste naturlige skridt er at kombinere BTK-hæmmerne med andre stoffer med det formål at kunne give patienterne en effektiv, tidsbegrænset behandling. Så derfor er det min vurdering, at ALPINE-studiet ikke kommer til at ændre behandlingen direkte, men studiet peger os i retning af, at zanubrutinib er en bedre ’kombinations-partner’ end ibrutinib ved relaps eller refraktær CLL – og måske også i første linje.”
PFS-data fra ALPINE blev præsenteret på Late-Breaking Abstract sessionen tirsdag d. 13. december på den amerikanske hæmatologiske kongres ASH 2022 (abstract #LBA6).
En række forbehold
I ALPINE blev 652 patienter med r/r CLL og SLL fra 15 forskellige lande randomiseret 1:1 til enten zanubrutinib (n=327) eller ibrutinib (n=325) indtil progression eller uacceptabel toxicitet. Forud for inklusion havde patienterne fået ≥1 tidligere behandlingslinjer, og de havde målbar sygdom. De blev stratificeret efter alder, refraktær-status, geografisk region og del(17p)/TP53-mutationsstatus.
ALPINE har tidligere rapporteret data for det primære endepunkt samlet responsrate (ORR), som faldt ud til fordel for zanubrutinib. PFS var defineret som et essentielt sekundært endepunkt.
Efter en median opfølgningsperiode på 29,6 måneder viser data fra ITT-populationen vurderet af en uafhængig bedømmelseskomité (IRC), at patienterne i zanubrutinib-armen havde en bedre PFS end patienterne i ibrutinib-armen (HR 0,65 [95% CI, 0,49-0,86]; 2-sidet P=0,0024). Den mediane PFSIRC var 35,0 måneder (95% CI, 33,2-44,3), mens PFSIRC ikke var nået i zanubrutinib-armen. PFS-gevinsten ved zanubrutinib kunne genfindes på tværs af subgrupper, inklusiv i patienter med del(17p)/TP53-mutationsstatus.
Der var færre patienter i zanubrutinib-armen end i ibrutinib-armen, der afbrød behandlingen (26,3 procent vs. 41,2 procent). Behandlingsstop skyldtes oftest bivirkninger, og mindre ofte progression. 67,3 procent af patienterne i zanubrutinib-armen oplevede grad ≥3 bivirkninger, mens det gjalt 70,4 procent i ibrutinib-armen (alvorlige AE’s = 42,0 procent vs. 50,0 procent). Der blev ikke registret nogen hjertesygdomsrelaterede grad 5 bivirkninger i zanubrutinib-armen, mens andelen heraf var 1,9 procent i ibrutinib-armen.
”Det er vigtigt at bemærke, at ALPINE ikke er et blindet studie. Det har man forsøgt at tage højde for ved at lade en uafhængig bedømmelseskomité analysere PFS-data. Men der er stadig en lille risiko for, at både læger og patienter har været opmærksomme på de kendte kardielle bivirkninger, der knytter sig til ibrutinib, og at det har påvirket udfaldet af bivirkningsrapporteringen og vurdering af behov for behandlingsstop. Det er et forbehold, vi er nødt til at tage, når vi ser på data fra ALPINE,” siger Carsten Utoft Niemann.
Væk fra livslang behandling
Et andet væsentligt forbehold ved studiet er, ifølge Carsten Utoft Niemann, at der for nuværende ikke foreligger data for ’time-to-next-treatment’. Da ibrutinib kom på markedet i USA 2013 (og året efter i Europa) var stoffet indiceret som en livslang behandling, men sidenhen har real-world-data vist, at patienterne typisk afbryder behandlingen efter tre år grundet bivirkninger og en mindre andel grundet progression i sygdommen.
”Vi er ved at bevæge os væk fra konceptet ’livslang behandling’. Det er ikke en holdbar strategi for størstedelen af patienterne. For langt de fleste stiler vi nu mod at give behandlingen i en begrænset periode på et til to år, hvorefter behandlingen afbrydes. Og vi er ved at blive klogere på, hvordan minimal restsygdom kan guide tiden til behandlingsstop og opstart af ny behandling. Så det er en skam, at der ikke er data for time-to-next-treatment’ i ALPINE,” siger Carsten Utoft Niemann.
Han tilføjer:
”Det er sådan set ikke så vigtigt for CLL-patienter, om de har progression. Det vigtige er, om de får brug for næste linje behandling, da dette er udtryk for, at de har symptomatisk progression.”
Flere studier har de senere år demonstreret fordele ved den tidsbegrænsede behandlingstilgang. Det gælder blandt andet fase II-studiet VISION/HO141, der har set på effekt af tidsbegrænset behandling (14-15 måneder) med Venclyxto (venetoclax) og ibrutinib i de hårdest ramte CLL-patienter med relaps efter førstelinjebehandling. VISION/HO141 viser desuden, at det er både sikkert og effektivt at anvende MRD-målinger som indikator for at genoptage eller afbryde behandling af CLL.
