Største studie i primær CNS-lymfom til dato konfirmerer nuværende standard-konsolidering
ASH: Patienter med primære centralnervesystem-lymfomer (PCNSL) lever signifikant længere, hvis de får konsoliderende højdosiskemoterapi efterfulgt af autolog stamcelletransplantation (HDC-ASCT) frem for non-myeloablativ immunkemoterapi, viser data fra internationale IELSG43-studie. HDC-ASCT er den bedst dokumenterede behandling i PCNSL til dato.
Data fra IELSG43 sætter to streger under den nuværende behandlingsstrategi, og efterlader ingen tvivl om, at førstelinjebehandlingen af den yngre PCNSL-patientgruppe bør bestå af induktionsterapi med MATRix* efterfulgt konsolideringsterapi med HDC-ASCT. Behandlingen bliver meget svær at udfordre, vurderer Thomas Stauffer Larsen, specialeansvarlig overlæge på Hæmatologisk afdeling X ved Odense Universitetshospital.
”Vi havde forventet, at vi kunne opnå samme treårs-progressionsfri overlevelse ved at deeskalere den konsoliderende behandling, men data viser tydeligt, at den autologe stamcelletransplantation er bedst. Der er en markant forskel i overlevelsen mellem de to arme. Så studiet konfirmerer, at den behandling, vi har haft som vores standard i første linje de senere år, fortsat bør være det fremover. Det vil formentlig stå til troende mange år endnu,” siger han.
IELSG43 blev præsenteret som det tredje abstract på Late-Breaking Abstract Sessionen tirsdag d. 13. december på den amerikanske hæmatologiske kongres ASH 2022 (Abstract #LBA3). Studiet har inkluderet danske PCNSL-patienter, og Thomas Stauffer Larsen er medforfatter til abstractet.
*MATRix-regimet = Rituximab 375 mg/m2/d dag 0 og 5; methotrexat 3,5 g/m2 dag 1; cytarabin 2 × 2 g/m2/d dag 2 og 3; thiotepa 30 mg/m2 dag 4, hver 21. dag.
Høj grad af toksicitet
Den nuværende førstelinjebehandling ved PCNSL blev etableret på baggrund af foregangsstudiet for IELSG43, fase III-studiet IELS32. IELS32 viste, at effekten af konsoliderende HDC-ASCT var ligeværdig i forhold til helhjernebestråling, men at HDC-ASCT var associeret med mindre toksicitet, blandt andet færre kognitive senfølger. Dermed ikke sagt, at HDC-ASCT er en skånsom behandling. Tværtimod.
”Højdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation er meget toksisk. Vi giver kemoterapi i så høje doser, at patienternes knoglemarvsfunktion reelt udslettes, og efterfølgende skal genetableres gennem reinfusion med egne stamceller. Patienterne døjer ofte med alvorlige infektioner, de har et massivt transfusionsbehov og gener fra slimhinderne. Ønsket med IELSG43-studiet var således at undersøge, om det var muligt at opnå den samme effekt med en noget mindre intensiv behandling, og herved skåne patienterne for nogle af de komplikationer, der er forbundet med stamcelletransplantation,” siger Thomas Stauffer Larsen.
IELSG43 inkluderede 346 patienter med nydiagnosticeret PCNSL. Heraf opnåede 260 patienter (75 procent) som minimum partielt respons på induktionsterapi med MATRix, og de blev randomiseret 1:1 til non-myeloablativ konsolideringsterapi med R-DeVIC** (arm A) eller HDC-ASCT*** (arm B). Studiets primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS) efter tre år.
Data viser, at der var signifikant forskel i treårs-PFS-raten i de to arme. PFS i arm A var 53 procent efter R-DeVIC (95% CI 43-62), mens PFS i arm B var 79 procent (95% CI 71-86) efter HDC-ASCT (HR 0,42; p=0,0003). Den treårige OS-rate var henholdsvis 71 procent og 86 procent (HR 0,47; p=0,01). Der kunne ikke registreres nogen forskel i patienternes neuro-kognitive funktionsniveau mellem de to arme.
”Begge konsoliderende behandlingsregimer indeholder stoffer, der er i stand til at penetrere blod-hjernebarrieren. Stofferne skal dog gives i ret høje doser for at opnå terapeutiske koncentrationer i CNS. De stoffer, der indgår i R-DeVIC gives i knap så høje doseringer, som de stoffer, der gives forud for stamcelletransplantation. Så den mest nærliggende forklaring på den store effektforskel i de to arme må være koncentrationsforskellene i CNS,” siger Thomas Stauffer Larsen.
**R-DeVIC-regimet = Rituximab 375 mg/m2 dag 0; dexamethason 40 mg/d dag 1-3; etoposid 100 mg/m2/d dag 1-3; ifosfamid 1500 mg/m2/d dag 1-3; carboplatin 300 mg/m2 dag 1.
*** HDC-ASCT = HDC bestående af BCNU 400 mg/m2 (dag -6) and thiotepa 2 x 5 mg/kg/d dag -5 og -4) efterfulgt af ASCT.
R-DeVIC er ikke udelukket
Af abstractet fremgår det, at både R-DeVIC og HDC-ASCT er veltolererede konsoliderings-strategier. 87 procent af patienterne gennemførte således behandling med R-DeVIC, mens det gjalt 97 procent af patienterne i HDC-ASCT-armen. Behandlingerne var imidlertid også associeret med en betydelig toksicitet, især HDC-ASCT. Seks patienter døde som følge af bivirkninger til konsolideringsterapien; To i arm A og fire i arm B.
”HDC-ASCT er et toksisk regime, og der en vis morbiditet og mortalitet forbundet med proceduren. Så det er essentielt, at vi udvælger de rigtige patienter til behandlingen. Vi reviderer i øjeblikket de danske guidelines, og heri vil det blive nævnt, at de patienter, som ikke er kandidater til HDC-ASCT, vil kunne tilbydes R-DeVIC som konsolideringsterapi. R-DeVIC er ikke en dårlig behandling. PFS- og OS-kurverne er fornuftige, og der ser ud til at være et vist plateau,” siger Thomas Stauffer Larsen.
”Det sker, at vi har patienter, hvor vi ved baseline vurderer, at de er kandidater til transplantation, men hvor det viser sig, at vi er nødt til at tage den vurdering op til revision efter induktionsterapien. Det gælder for eksempel for patienter, der får alvorlige infektionskomplikationer under MATRix. Her er det en fordel, at vi kan korrigere vores oprindelige behandlingsplan og skrue ned for intensiteten ved at give dem R-DeVIC som konsolidering i stedet for HDC-ASCT.”
