"Det ser rigtig lovende ud – selvfølgelig sagt med det forbehold, at kohorten er meget lille og opfølgningstiden er kort. Så vi har stadig til gode at se det i en større skala, og om remissionerne holder over tid,” siger Thomas Stauffer Larsen.
First-in-human-data viser potentiale ved off-the-shelf CAR-T-celleterapi til lymfom
EHA: Resultaterne er et proof-of-principle – det er muligt at fremstille CAR-T-celler in vivo ved fremskreden non-Hodgkin lymfom (NHL), siger professor Thomas Stauffer Larsen efter at have set first-in-human data på det eksperimentelle bispecifikke CAR-T-produkt LB2501. Forskningsinteressen er stor, og vi ser potentielt ind i en fremtid, hvor CAR-T-celleterapier bliver en hyldevare, siger Thomas Stauffer Larsen.
First-in-human data på LB2501 blev præsenteret på Late Breaking Abstracts-sessionen ved de europæiske hæmatologers årsmøde EHA 2026 (abstract #LB5006).
LB2501 administreres intravenøst og leveres via en lentiviral vektor, der binder sig til CD3 på T-cellerne. Når det sker, integreres vektoren i T-cellerne, som herefter kan producere og udtrykke CAR-T-receptoren. Herved elimineres behovet for ex vivo-produktion og lymfodepletion, og det har rigtig interessante perspektiver.
”Den måde, de kommercielle CAR-T-produkter fremstilles og administreres på i dag, er logistisk ret krævende. Først skal patientens celler opsamles ved leukaferese, så skal de sendes friske med kurér til producenten, der skal foretage den genetiske modificering og opformere – og først herefter kan de infunderes i patienterne. Det er en proces, som kan tage op imod fire uger, nogle gange længere. Det er lang tid at vente for en patient med et akut behandlingsbehov,” siger Thomas Stauffer Larsen, professor og overlæge på Hæmatologisk Afdeling X i Odense med ansvar for lymfombehandlingen.
”Derfor er det rigtig interessant at se de her data, som understøtter in vivo-produktion af CAR-T-celler. Det er meget tidlige data, men konceptet med at lade den humane organisme fungere som en art 'bioreaktor' lader til at holde vand. For mig at se er det her et proof-of-principle for, at det her kan lade sig gøre blandt patienter med lymfomsygdom.”
Konceptet med in vivo CAR-T-celleterapi er demonstreret ved myelomatose, men det er første gang til dato, at der rapporteres kliniske data på in vivo CAR-T-celleterapi til patienter med B-cellelymfomer.
En kæmpestor forskel
First-in-human-studiet har inkluderet patienter med relaps eller refraktært NHL, som var primært refraktære eller progredieret efter ≥2 tidligere behandlingslinjer. Ved data-cutoff i april 2026 havde 12 patienter fået LB2501 som en enkelt intravenøs infusion uden lymfodepleterende behandling. LB2501 blev administreret i to forskellige doseringer, DL1 (n=6) og DL2 (n=6).
”Data afspejler en høj grad af transduktion, og blandt de patienter, som får CAR-T-produktet i den højeste dosering, ser vi komplette responser hos fem ud af seks patienter. Det ser rigtig lovende ud – selvfølgelig sagt med det forbehold, at kohorten er meget lille og opfølgningstiden er kort. Så vi har stadig til gode at se det i en større skala, og om remissionerne holder over tid,” siger Thomas Stauffer Larsen.
Den relativt lange vene-til-vene-periode, som kendetegner CAR-T-behandling i dag, er associeret med frafald blandt patienter og risikerer at påvirke outcome af CAR-T-cellebehandlingen negativt. Derudover er det ikke muligt at anvende friske celler, når fremstillingen af produkterne er flere uger undervejs.
”Så hvis konceptet med in vivo-produktion af CAR-T-celleterapier holder, så kan det virkelig komme til at gøre en kæmpestor forskel,” siger Thomas Stauffer Larsen.
I den samlede kohorte (n=12) var den samlede responsrate (ORR) 50 procent med en komplet responsrate (CRR) på 41,7 procent. Ved DL2 var ORR 100 procent, og CRR var 83,3 procent. Ingen patienter havde mistet responset ved data-cutoff. Ved DL2 var den mediane opfølgningstid 2,2 måneder.
Ved tidspunktet for data cut-off udviste patienterne vedvarende farmakokinetik med CAR-T-celler påviselige i perifert blod i op til 116 dage.
Flere nye principper
Hæmatologisk Tidsskrift: Er der nogen risici forbundet med at in vivo-produktion af CAR-T-celler?
”Teoretisk kan man være bekymret for tilfældig insertion af CAR-gensekvensen og insertionel mutagenese; altså at CAR-T-cellerne i sig selv inducerer malign tumorvækst. Det er især T-cellelymfomer, man er bekymret for. Om det er en bekymring, der har noget på sig, det er meget svært at sige noget om på nuværende tidspunkt,” siger Thomas Stauffer Larsen.
Der er ikke noget i first-in-human-studiet, der tyder på, at LB2501 CAR-receptoren indsættes i andre celler, end hvad der var hensigten. Således lyder det i abstractet, at "analyser af insertions-steder viste, at in vivo transduktionen var stærkt T-cellespecifik, polyklonal og divers med overvejende enkeltkopi-insertion per T-celle.”
Der arbejdes også med en anden måde at fremstille in vivo CAR-T-celler, hvor små CAR-receptorkodende RNA-sekvenser indlejres i lipide nanopartikler i stedet for i en lentiviral vektor. Det var samme princip, man benyttede ved nogle af Covid19-vaccinerne.
”Hvis man benytter lipide nanopartikler, fjerner man risikoen for insertionel mutagenese, men man får så typisk et produkt, der skal administreres flere gange. Så er det ikke længere en single dose-behandling, som jo er noget af dét, der gør CAR-T-behandlingerne attraktive,” siger Thomas Stauffer Larsen.
I august 2024 præsenterede det europæiske lægemiddelagentur EMA’s komité for lægemidler til mennesker (CHMP) en undersøgelse, der konkluderede, at de kommercielle CAR-T-produkter, der i dag anvendes til behandling af lymfom og myelomatose, i få tilfælde sandsynligvis har ført til udvikling af sekundære tumorer.
Det fik firmaerne til at opfordre til livslang monitorering for sekundære maligniteter hos patienter behandlet med deres produkter. Den opfordring støtter Lægemiddelstyrelsen i Danmark.
Læs mere om CHMP’s undersøgelse her.
Mere om first-in-human-studiet af LB2501
Patienterne i studiet havde en medianalder på 58,5 år og havde mediant fået tre tidligere behandlingslinjer forud for inklusion i studiet. 58,3 procent af patienterne var refraktære over for seneste behandlingslinje. Studiekohorten omfattede syv patienter med storcellet B-cellelymfom (LBCL), tre med follikulært lymfom (FL) og to med mantlecellelymfom (MCL).
Der blev ikke rapporteret dosisbegrænsende toksicitet, alvorlige bivirkninger (SAE) eller fatale events under opfølgningsperioden. Infusionsrelaterede reaktioner sås hos ni patienter, alle var grad 1 eller 2. De ophørte inden for en median på to dage og krævede hverken behandling med tocilizumab eller glukokortikoider.
CRS forekom hos 66,7 procent af patienterne (grad 1 hos 58,3 procent og grad 2 hos 8,3 procent). Der blev ikke observeret neurotoksicitet (ICANS).
Grad ≥3 LVV- og CAR-T-relaterede bivirkninger sås i form af nedsat lymfocyttal (33,3 procent for begge) og nedsat neutrofiltal (henholdsvis 25,0 procent og 50,0 procent).
