Triangle-studiet vil med al sandsynlighed ændre førstelinje-praksis for yngre MCL-patienter

ASH: Tillæg af Imbruvica (ibrutinib) til standard-førstelinjebehandlingen fører til en signifikant forbedret failure-free - og samlet overlevelse hos yngre patienter med tidligere ubehandlet, avanceret Mantle Celle Lymfom, viser resultater fra Triangle-studiet.

Studiet peger ydermere på, at tillæg af ibrutinib betyder, at patienterne formentlig kan undvære autolog stamcelletransplantation.

Triangle-studiet blev præsenteret som det første studie på Plenary Scientific Session søndag d. 11. december på den amerikanske hæmatologiske kongres ASH 2022. Studiets placering afspejler, at ASH’s videnskabelige komité har vurderet, at data er af stor vigtighed og relevans.

”Abstractet blev oprindelig indsendt som et Late Breaking Abstract (LBA) længe efter den almindelig deadline. Først blev det antaget som LBA, men den videnskabelige komité vurderede, at data var så vigtige, at de løftede studiet op som det første på Plenary Scientific Session Det er en kæmpe cadeau til studiet og en klar tilkendegivelse af, at man fra ASH’s side vurderer, at de her data har en betydelig praksisændrende karakter. Inden for behandlingen af lymfom, er det her det største, vi vil se på ASH i år,” siger Martin Hutchings, overlæge på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme og ansvarlig for de hæmatologiske studier på Fase 1-enheden.

Martin Hutchings er medforfatter på studiet, som udgår fra det europæiske Mantle Celle Lymfom (MCL)-netværk. Studiet har inkluderet MCL-patienter fra Europa og fra sites uden for Europa. Flere danske hospitaler har bidraget med patienter til studiet. 

To kæmpestore nyheder

I dag er standarden i første linje for patienter med avanceret MCL alternerende rituximab- og cytarabin-holdig kemoterapi efterfulgt af konsoliderende højdosisbehandling (autolog stamcelletransplantation). Der er konsensus om denne strategi over hele verden, men behandlingen er reelt ikke funderet på stærk randomiseret evidens. De seneste ti år er der kommet flere nye stoffer til. Et af de mest potente er ibrutinib, som i dag er etableret som monoterapi i tredje linje til avanceret Mantle Celle Lymfom. Stoffet har solid effekt, og  virker godt imod nogle af de aggressive undertyper af sygdommen, som ellers er svære at kontrollere med kemoterapi.

”Det var altså interessant at undersøge, om ibrutinib også kunne forbedre overlevelsen i tidligere ubehandlet Mantle Celle Lymfom. I studiet stillede vi to spørgsmål: Vil det gavne patienterne at få tillagt ibrutinib til standarden i første linje? Og viser det sig at gavne, er det så muligt at opnå så god kontrol på behandlingen, at det ikke længere er fordelagtigt for patienterne at få konsoliderende højdosisbehandling?,” siger Martin Hutchings.

I Triangle-studiet blev 870 patienter med tidligere ubehandlet stadie II-IV MCL i alderen ≤ 65 år, som var kandidater til højdosis cytarabin og autolog stamcelletransplantation (ASCT) randomiseret 1:1:1 til standardbehandling med alternerende kemoterapi (tre serier R-CHOP/R-DHAP) efterfulgt af ASCT (arm A), alternerende kemoterapi plus ibrutinib uden efterfølgende ASCT (arm I) eller alternerende kemoterapi plus ibrutinib efterfulgt af ASCT (arm A+I). Studiets primære endepunkt var failure-free overlevelse (FFS), mens de sekundære endepunkter inkluderede samlet responsrate (ORR), komplet remission (CR), samlet overlevelse (OS) og grad 3-5 bivirkninger.

Efter en median opfølgningsperiode på 31 måneder viser data, at treårs FFS-rate var 72 procent i arm A versus 86 procent i arm I (I; P=0,9979, HR 1,77). Data viser ydermere, at arm A+I også var overlegen sammenlignet med arm A med hensyn til treårs FFS-rate; 88 procent versus 72 procent (A; P=0,0008, HR 0,52). Den treårige OS-rate var 86 procent i arm A, 92 procent i arm I og 91 procent i arm A+I.

”Data indeholder to store nyheder i ét lille kinder-æg. Dels etablerer data, at vi bør tillægges en BTK-hæmmer til den alternerende førstelinjebehandling – formentlig til alle yngre MCL-patienter med avanceret sygdom. Og mindst lige så vigtigt, så får vi sandsynligvis med længere follow-up etableret, at vi ved tillæg af en BTK-hæmmer kan undlade at give patienterne konsoliderende højdosisbehandling. Det er et kæmpestort skridt fremad,” siger Martin Hutchings.

Han tilføjer:

”Siden studiet blev igangsat er der blevet udviklet anden- og tredjegenerations BTK-hæmmere, som kan have bedre effekt og være associeret med mindre kardiotoksicitet. Så det er oplagt at stille spørgsmål ved, om den alternerende kemoterapi skal kombineres med ibrutinib? Eller om det vil give bedre mening i fremtiden at vælge én af de nyere BTK-hæmmere som kombinations-partner? Men det vil naturligvis kræve nye kliniske studier.”

Perspektiver i den ældre gruppe

Studiet har inkluderet patienter i alderen ≤ 65 år, da det er de patienter, der typisk er kandidater til konsoliderende højdosisbehandling med ASCT. Men da studiet jo viser, at de patienter, der får tillagt ibrutinib til alternerende kemoterapi muligvis kan undvære konsoliderende højdosisbehandling uden at tabe effekt, så åbner det op for, at også den ældre patientgruppe kan have gavn af ibrutinib.

”Vi kan selvfølgelig ikke altid ekstrapolere på denne her måde, men jeg mener, at det er rimeligt at forestille sig, at indsigterne fra Triangle-studiet også kan komme de lidt ældre MCL-patienter over 65 år til gode fremadrettet,” siger Martin Hutchings.

Der var ingen betydelige forskelle i forekomsten af grad 3-5 bivirkninger i arm A og arm I ved tillæg af ibrutinib til den alternerende behandling. Det samme gjorde sig gældende i de to arme, hvor patienterne fik konsoliderende højdosisbehandling (A og A+I). Til gengæld blev der observeret flere grad 3-5 bivirkninger i A+I-armen sammenlignet med A og I-armen i den toårige periode, hvor patienterne fik vedligeholdelsesbehandling.