Tidlige data imponerer: Tecvayli kan bremse udvikling af HR-SMM
EHA: Tecvayli (teclistamab), et BCMA-rettet bispecifikt antistof, giver markant længere progressionsfri overlevelse end lenalidomid plus dexamethason hos patienter med højrisiko smoldering myelomatose (HR-SMM). Dansk ekspert kalder det et flot studie og hæfter sig ved, at 8 ud af 10 patienter i forsøgsarmen ingen minimal restsygdom (MRD) havde.
Resultaterne er fra det randomiserede fase II-multicenterstudie ImmunoPRISM, som blev præsenteret som late breaking abstract på den hæmatologiske kongres EHA 2026 (abstract #LB5008).
Studiet sammenlignede teclistamab med lenalidomid plus dexamethason hos patienter med HR-SMM. Afsættet for studiet har været, at teclistamab har vist betydelig effekt ved recidiverende eller refraktær myelomatose. Måske kunne patienter med HR-SMM derfor også være kandidater til behandlingen for at forhindre progression til symptomatisk myelomatose?
Denne hypotese har vist sig at holde stik. Det mener Sarah Farmer, der er forskningsleder og speciallæge på Hæmatologisk Forskningsenhed, Sygehus Lillebælt. Hun har erfaring med at give teclistamab blandt andet som compasionate use i Danmark, hvor stoffet i dag bliver anbefalet af Medicinrådet i fjerde linje til aktiv myelomatose.
”Der er ikke noget at tage fejl af. Det er et flot resultat. Naturligvis er det et lille studie med blot 59 patienter, men der er mange lignende studier, der har haft klinisk betydning med en tilsvarende størrelse,” siger speciallægen.
Hun fortsætter:
”Jeg hæfter mig især ved, at 81 procent af MRD-evaluerbare patienter opnåede MRD-negativitet mod 0 patienter i kontrolarmen. Det er meget flot, også når man tager med, at MRD-negativiteten tilmed var vedvarende hos alle patienter,” siger forskningslederen, der forventer, at forskerne bag det internationale fase II-studie vil kunne genskabe resultaterne i et fase III-studie.
Det primære endepunkt var komplet responsrate. Centrale sekundære endepunkter omfattede MRD-negativitet, som Sarah Farmer fremhæver, og derudover progressionsfri overlevelse og sikkerhed.
I den samlede behandlede population gav teclistamab dybere responser end i kontrolarmen. Andelen med komplet respons var 73 procent med teclistamab mod 0 procent i kontrolarmen, mens andelen med mindst VGPR (Very Good Partiel Response) var 87 procent mod 14 procent. Begge forskelle var statistisk signifikante (p<0,001).
Overraskende få infektioner
Sarah Farmer er også positivt overrasket over, at der faktisk var færre infektioner i forsøgsarmen. Grad ≥3-infektioner forekom hos 9 af 45 patienter (20 procent) med teclistamab og 3 af 14 patienter (21,4 procent) med standardbehandlingen. Disse fund taler ifølge forskningslederen lodret imod, hvad man normalt omtaler som en udbredt bekymring ved behandling med et stof som teclistamab: at behandling med det immunterapeutiske præparat er forbundet med mange infektioner.
”De få infektioner kan muligvis skyldes, at patienterne i tillæg til immunterapien modtager immunglobulin-substitution, som er en fast komponent i behandlingen, men jeg tror også, at det kan skyldes, at sygdomskontrollen simpelthen bare bliver bedre med teclistamab end med lenalidomid plus dexamethason,” siger Sarah Farmer.
Overbehandling eller underbehandling?
FDA godkendte sidste år Darzalex (daratumumab) til HR-SMM. Det skete på baggrund af fase III-studiet AQUILA, der viste, at dette IgGκ-antistof kan bremse sygdomsudviklingen. Men herhjemme har hæmatologer udtrykt bekymring over risikoen for overbehandling, når man som behandler ruller det tunge skyts ud til en gruppe mennesker, der endnu ikke har aktiv sygdom.
”Hvis vi begynder at behandle patienter, som endnu ikke har aktiv myelomatose, så kan vi ikke undgå at overbehandle en masse patienter,” har Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital tidligere udtalt til Hæmatologisk Tidsskrift.
Sarah Farmer mener ikke, man skal være alt for bekymret om overbehandling, hvis behandlingen gives til de rette patienter med en lang forventet restlevetid.
”Det er altid svært at sige, hvor grænsen skal gå. Man skifter også taget på sit hus, inden der kommer store huller. Og man skal huske på, at det er en højrisikogruppe, der er blevet fulgt i det her studie. For dem er der groft sagt omkring 50 procent risiko for progression inden for to år. Derfor synes jeg, det ville være fornuftigt nok at overveje behandlingen, hvis det bliver aktuelt herhjemme. Nu har vi data, som underbygger denne overvejelse.”
Stod man med muligheden for at give teclistamab i en dansk klinisk sammenhæng ville man kigge på andre faktorer som eksempelvis patientens alder, vurderer Sarah Farmer.
”Hvis det var en ideel verden, hvor man kunne tage alt ned fra hylden, kunne man måske inddrage patienterne i fælles beslutningstagning, som der forskes meget i her på Vejle Sygehus. Lægge mulighederne frem og forklare dem for patienten. Man skal huske på, at de her patienter jo har over de 10 procent plasmaceller i knoglemarven, som gør, at man taler om myelomatose, den er blot asymptomatisk, endnu. Det er muligt, man vil komme til at overbehandle, men som det er nu, er der også en risiko for underbehandling,” siger Sarah Farmer.
Hun tilføjer, at begge behandlinger var med planlagt behandlingstop efter henholdsvis 12 cyklusser for teclistamab og 24 cyklusser med lenalidomid og dexamethason.
”Det er også en måde at undgå overbehandling. Normalt behandler vi jo indtil progression.”
Opnår næppe anbefaling fra Medicinrådet
Sarah Farmer tvivler på, at teclistimab bliver anbefalet af Medicinrådet til HR-SMM.
”Det er en dyr behandling, da den også involverer immunglobuliner. Derfor vil vi se den her behandling indført i andre lande med et mindre restriktivt sundhedsvæsen som eksempelvis Frankrig eller Tyskland først.”
Hæmatologisk Tidsskrift: Hvad tænker du om det?
”Jeg tænker, at jeg hellere vil se Medicinrådet godkende teclistamab til folk med aktiv sygdom i en tidligere linje end fjerde linje, hvor den er placeret i dag. Det ville være min første prioritet. Igen, det her er trods alt et lille studie (med 59 patienter, red.), men hvis vi om fem år kan se, at PFS stadig ser flot ud, ja så har vi forhindret en gruppe mennesker i at udvikle en alvorlig sygdom. Det synes jeg, man skal tage med i videre overvejelser.”
Vedvarende PFS
Netop PFS, der var et sekundært endepunkt, er en anden grund til, at Sarah Farmer er overbevist om effekten af antistoffet. Teclistamab forbedrede PFS signifikant sammenlignet med kontrolarmen (p=0,007). Median PFS blev ikke nået i nogen af behandlingsgrupperne, men den estimerede 2-års PFS var 92 procent for teclistamab mod 51 procent i kontrolarmen. Derfor afviser Sarah Farmer også, at det skulle være en dårlig prioritering, at man så at sige fyrer det potente lægemiddel af så tidligt i sygdomsforløbet og ikke gemmer det til et stadie med mere aktiv sygdom.
”En stor andel af de 92 procent, der i det her studie er estimeret til at opnå PFS, kommer simpelthen til at stoppe med behandlingen, og så vil der næppe ske ret mange af de mutationer eller den T-celle exhaustion, som ellers kunne medføre, at nogle af dem ville begynde at progrediere. Jeg har erfaring med den her type behandling, og min kliniske erfaring tilsiger, at de her patienter holder sig sygdomsfri længe. Derfor ville jeg være ret tryg ved at give behandlingen så tidligt i forløbet,” lyder det fra Sarah Farmer.
Flere sikkerhedsdata
Cytokin release syndrom forekom hos 32 af 45 patienter (71,1 procent) behandlet med teclistamab, og alle tilfælde var grad 1/2. Der blev ikke rapporteret ICANS eller dødsfald. Grad ≥3-bivirkninger omfattede neutropeni hos 16 af 45 patienter (36 procent) med teclistamab og 11 af 14 patienter (79 procent) i kontrolarmen, heraf grad 4 hos henholdsvis otte og fire patienter. Trombocytopeni grad ≥3 forekom hos 2 af 45 patienter (4 procent) med teclistamab og 2 af 14 patienter (14 procent) i kontrolarmen. Teclistamab-kohorten omfattede først en sikkerhedsindkøringsfase med seks patienter, efterfulgt af randomisering i forholdet 2:1 til enten forsøgs- eller kontrolarm.
Teclistamab blev givet subkutant med step-up dosering. Efter sikkerhedsfasen modtog patienterne den protokolbestemte behandlingsdosis. HRR-SMM blev defineret ud fra de gængse kriterier, herunder 20-2-20, IMWG-risikoscore ≥ 9 og PETHEMA-kriterierne.
