Overlæge om Monumental-3: Endnu et virkelig overbevisende behandlingsresultat ved tidlig relaps

EHA:  De senere år har budt på en række nye og meget effektive behandlinger til myelomatosepatienter med tidlige tilbagefald, og Monumental-3-regimet repræsenterer endnu én i rækken, siger overlæge Charlotte Toftmann Hansen efter at have set interimdata fra studiet. Hun kalder data for imponerende.

Resultaterne fra Monumental-3 blev præsenteret under Plenary-sessionen på de europæiske hæmatologers årsmøde EHA 2026 (abstract #S100).

Monumental-3 er et tre-armet fase III-studie, som har randomiseret 864 myelomatosepatienter med relaps eller refraktær sygdom til enten det anti-GPRC5D bispecifikke antistof Talvey (talquetamab) plus Darzalex (daratumumab) ± pomalidomid eller daratumumab plus pomalidomid og dexamethason. Patienterne havde fået ≥1 tidligere behandlingslinje, og studiets primære endemål var progressionsfri overlevelse (PFS) ved IRC.

Efter en median opfølgningstid på 24,6 måneder viste behandling med talquetamab plus daratumumab og pomalidomid (Tal-DP) og talquetamab plus daratumumab (Tal-D) en signifikant forbedret PFS sammenlignet med daratumumab plus pomalidomid og dexamethason (DPd) med en hazard ratio (HR) på henholdsvis 0,28 og 0,33. 24-måneders PFS-raterne favoriserede også Tal-DP (81,3 procent) og Tal-D (77,6 procent) over for DPd (51,2 procent). PFS-fordelene var konsistente på tværs af klinisk relevante subgrupper.

”Det er imponerende data – og tilsyneladende endnu en virkelig effektiv behandlingsstrategi for patienter med tidlige tilbagefald. I nyere tid har vi været vidner til en overflod af potente behandlinger i den her setting. Det er efterhånden svært at følge med,” siger Charlotte Toftmann Hansen, overlæge og team-ansvarlig for myelomatose på Hæmatologisk Afdeling X i Odense.

Vanskeligt at prioritere

De senere år har en række store fase III-studier udvidet paletten af behandlingsmuligheder ved første relaps betydeligt og forbedret prognosen for patienterne meget markant. Startende med CARTITUDE-4-studiet og sidenhen DREAMM-7, DREAMM-8 og MajesTEC-3. Og nu også Monumental-3.

I Danmark og i store dele af resten af Europa er CARTITUDE-4-regimet (Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel) førstevalg ved tidlige tilbagefald hos lenalidomid-refraktære patienter i god almen tilstand.  

”Én af de helt store udfordringer lige nu er, at alle de nye og meget effektive behandlinger, vi ser data på, er sammenlignet med ældre behandlingsregimer, som vi ved er mindre effektive end cilta-cel. Det gælder således også for talquetamab-regimerne i Monumental-3. Og det gør det svært for os at sige noget konklusivt om, hvordan de nye behandlinger skal prioriteres i forhold til hinanden,” siger Charlotte Toftmann Hansen. 

”For nu er der dog bred enighed om, at patienter, som er egnede til cilta-cel i anden linje, bør få cilta-cel. Cilta-cel er ikke nødvendigvis en mere effektiv behandling end nogle af de andre nye regimer, der er kommet til de senere år, men det er en engangsbehandling, som giver patienterne en tiltrængt pause fra medicin. Og så ved vi, at CAR-T-behandlingen giver de længste remissioner, hvis den gives så tidligt som muligt i et forløb.”

I Danmark er cilta-cel anbefalet af Medicinrådet efter første tilbagefald. DREAMM-7 (belantamab mafodotin plus bortezomib og dexamethason) blev afvist i marts sidste år, mens hverken DREAMM-8 eller MajesTEC-3 har været vurderet. Sidstnævnte ligger til vurdering, men sagen forventes først behandlet i februar næste år.

Nyt target er en fordel

Monumental-3 havde samlet responsrate (ORR), komplet respons eller bedre (≥CR), MRD-negativ ≥CR (105), samlet overlevelse (OS) og sikkerhed som sekundære endepunkter. Og også her faldt studiet ud til fordel for de to talquetamab-baserede regimer.

Mest bemærkelsesværdigt var ≥CR-raterne – og især MRD-negativ ≥CR-raterne, som var signifikant højere for Tal-DP og Tal-D versus DPd (52,3 procent, 46,3 procent, 15,9 procent), hvilket vidner om, at talquetamab er associeret med dybe remissioner.

HR for OS for Tal-DP versus DPd var 0,47 (0,30-0,73; P=0,0006), mens HR for OS for Tal-D versus DPd var 0,51 (0,33-0,78; P=0,0015). Ved data-cutoff var 70,3 procent (Tal-DP), 69,7 procent (Tal-D) og 47,3 procent (DPd) fortsat i behandling.

”Det er rigtig flotte data. Og de tidlige OS-data peger også på, at behandlingen fører til en klinisk meningsfuld forbedring i patienternes overlevelse,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

”Sidste år så vi data fra MajesTEC-3, som har undersøgt det anti-BCMA bispecifikke antistof teclistamab plus daratumumab i samme setting. De data var også imponerende – endog endnu flottere end Monumental-3-data set i forhold til respons. Men hvis vi antager, at cilta-cel, som er en BCMA-rettet CAR-T, fortsat er det foretrukne valg i anden linje, kan det tale for at give talquetamab efterfølgende, fordi talquetamab går efter et andet target end BCMA.”

I Danmark har sekventiel brug af BCMA-rettet behandling for nylig været diskuteret i både Det Tværregionale Forum for Medicin samt i Medicinrådet, og for nuværende lyder det, at myelomatosepatienter, der får relaps efter at have været i behandling med et BCMA-rettet bispecifikt antistof, ikke kan tilbydes CAR-T-celleterapi som standard.

”Erfaringen viser, at det godt kan give mening at genbehandle med et BCMA-rettet lægemiddel, hvis der er gået mere end seks måneder siden, at en patient senest fik BCMA-rettet medicin. Men evidensen er tidlig og meget sparsom, så for nu virker det mest oplagt at gå efter et nyt target,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

Til vurdering herhjemme

Sikkerhedsdata fra Monumental-3 viser, at det ikke er forbundet med markant flere bivirkninger at lægge pomalidomid oven i behandling med talquetamab-daratumumab.

”Min vurdering er, at man formentlig i praksis ville starte ud med at give alle tre stoffer, og så eventuelt fjerne pomalidomid, hvis kombinationen viste sig at være for toksisk. Trestofs-kombinationen er den mest effektive, så det er den, vi helst vil prøve at komme igennem med,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

I Tal-DP-armen fik 96,7 procent af patienterne grad 3-4 bivirkninger (AEs) og 1,8 procent fik grad 5 AEs. I Tal-D-armen lå andelen på henholdsvis 78,8 procent og 4,0 procent, mens den i DPd-armen lå på 95,8 procent og 4,6 procent. Hos 10,5 procent af patienterne i Tal-DP-armen førte AEs til behandlingsstop. I Tal-D-armen lå andelen på 8,0 procent, og i DPd-armen lå den på 6,7 procent.

”Der kan være forskellige karakteristika og komorbiditeter hos patienterne, som kan have betydning for, om det giver bedst mening at give et BCMA- eller et GPRC5D-rettet bispecifikt antistof. Bivirkningsprofilen vil nok i praksis komme til at spille en stor rolle i forhold til at selektere patienterne til den bedst egnede behandling i fremtiden – hvis vi får adgang til anti-GPRC5D behandlinger herhjemme,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

I Danmark er teclistamab anbefalet som monoterapi i fjerde+ linje, mens talquetamab monoterapi i samme setting blev afvist i oktober 2024. Talquetamab ligger dog til revurdering i Medicinrådet, og den nye afgørelse forventes at falde i november i år.

I Monumental-3 blev cytopenier (grad 3–4) rapporteret hos 87,7 procent med Tal-DP, 51,8 procent med Tal-D og 89,0 procent med DPd. Infektioner grad 3–4 forekom hos henholdsvis 37,0 procent, 27,7 procent og 41,0 procent, mens grad 5-infektioner forekom hos ≤1,8 procent i alle arme. CRS sås hos 67,8 procent (Tal-DP) og 58,4 procent (Tal-D), primært grad 1–2. ICANS blev rapporteret hos 2,9 procent og 1,8 procent.

Smagsforandringer og vægttab blev rapporteret hyppigere ved talquetamab-baserede regimer end ved DPd, overvejende grad 1–2. Ataksi/balanceforstyrrelser forekom hos 11,6 procent (Tal-DP), 10,2 procent (Tal-D) og 0,4 procent (DPd); ingen tilfælde var grad ≥4.