Bekymrede lymfomlæger til Medicinrådet: Pas på med at gentage CAR-T-situationen

Danske patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) fik adgang til CAR-T-celleterapi flere år efter, at man i Europa og i andre nordiske lande havde åbnet for adgangen. Det kan have påvirket overlevelsen. Nu frygter danske lymfomlæger, at det samme vil gentage sig med de bispecifikke antistoffer. 

Det kan blive historien om CAR-T-celleterapi om igen. Sådan lyder varslet fra flere danske lymfomlæger på bagkant af Medicinrådets afvisning af bispecifikke antistoffer til behandling af DLBCL i tredje linje (1,2).   

”Med CAR-T-celleterapi oplevede vi en forsinkelse på flere år. Vi kan ikke med sikkerhed fastslå, at den sene implementering i Danmark har påvirket overlevelsen – men der er data, som indikerer det. Med afvisningerne af de bispecifikke antistoffer risikerer vi, at vi kommer til at stå i samme situation igen,” siger Thomas Stauffer Larsen, professor på SDU og ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling X på Odense Universitetshospital.

De data, Thomas Stauffer Larsen, referer til, stammer blandt andet fra et dansk-svensk studie, der har set på temporale trends i den relative overlevelse efter DLBCL efter, at målrettede cellulære terapier er indført som standard til udvalgte patienter. Det indikerer, at den sene introduktion af CAR-T-celleterapi i Danmark kan have betydet, at yngre højrisiko DLBCL-patienter er gået glip af relativ OS-gevinst sammenlignet med svenske.

I Norge og Sverige er bispecifikke antistoffer anbefalet som standardbehandling til DLBCL efter andet relaps. I Norge har patienterne haft adgang siden april sidste år, mens Sverige for nylig har åbnet op.

En relevant bekymring

Martin Hutchings, professor og leder af den hæmatologiske fase i-enhed på Rigshospitalet, mener bestemt også, at det er relevant at bekymre sig om, hvorvidt en manglende adgang til bispecifikke antistoffer kommer til at kunne aflæses i overlevelsesstatistikkerne fremadrettet.

”CAR-T-celleterapi har et kurativt potentiale. Det har bispecifikke antistoffer også. Så det er nærliggende at tænke, at den manglende adgang til sidstnævnte vil medføre en tilsvarende forskel i overlevelsen,” siger han.

Der er imidlertid flere ting, der spiller ind, blandt andet tilgængeligheden til kliniske studier.

”Der har været en betydelig nedgang i antallet af kliniske studier de senere år. Jeg kan selvfølgelig ikke med sikkerhed sige hvorfor, men der er meget, der tyder på, at Danmark stille og roligt er ved at blive et mindre attraktivt land at køre studier i, da vores standardbehandlinger inden for visse kræftområder år for år bliver mere utidssvarende,” siger Martin Hutchings.

Han understreger, at det for nuværende ikke noget, de mærker meget til i fase I-enheden på Rigshospitalet. Her formår man fortsat at tiltrække studier – også nye studier med bispecifikke antistoffer og anden immunterapi, der inkluderer DLBCL-patienter med behov for behandling efter andet relaps. 

”Det er heldigt for patienterne, men for systemet som helhed er det ikke holdbart. Der er en hel del barrierer for at blive inkluderet i et fase I-studie, og mange patienter går glip af en potentiel kurativ behandling, fordi de eksempelvis har let nedsat pumpefunktion eller let påvirket nyrefunktion. Sådanne patienter var oftest blevet tilbudt behandlingen, hvis den havde været indført som standard. Men i fase I er man meget restriktive med inklusionskriterierne, fordi selv let organpåvirkning kan forpurre safety-signalet,” siger han.

Tiltagende forundring

Danske patienter med DLBCL fik første gang adgang til CAR-T-celleterapi i tredje linje i september 2024, hvor Medicinrådet åbnede op for det kommercielle CAR-T-produkt Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel). Den danske anbefaling af axi-cel faldt først cirka fem år efter, at det europæiske lægemiddelagentur EMA sendte behandlingen ud på det europæiske marked, og fire år efter, at man i vores naboland Sverige introducerede CAR-T-celleterapi til DLBCL i tredje linje.

”Sundhedsøkonomisk prioritering er en vanskeligt proces, som jeg har stor respekt for. Her er det fornuftigt ikke at være blandt de allerførste, der tager et nyt lægemiddel ind på baggrund af ukontrollerede fase II-data. Men i forhold til CAR-T-celleterapi oplevede vi, at Medicinrådet var alt for fodslæbende. Rådet blev ved med at anfægte datagrundlaget – og det til trods for, at vi kunne kigge rundt i store dele af Europa og se, at der blev åbnet op. I lymfom-kredse vakte det som tiden gik tiltagende forundring – og vi håber ikke vi ser ind i det samme med de bispecifikke antistoffer” siger Thomas Stauffer Larsen.

Da Medicinrådet sidste år og tidligere i år afviste de bispecifikke antistoffer Columvi (glofitamab) og Tepkinly (epcoritamab) lød primærbegrundelsen for afvisningerne, at datagrundlaget haltede, og at behandlingerne var for omkostningstunge sammenlignet de etablerede behandlingsmuligheder til DLBCL i tredje linje.

Med udgangspunkt i danske registerdata fra perioden 2015-2020 estimeres det, at der er cirka 30 patienter med DLBCL om året, som går videre til tredjelinjebehandling. Medicinrådet estimerer, at cirka en fjerdedel af disse patienter er kandidater til CAR-T-celleterapi. De resterende trefjerdedele af patienterne har – som de patienter for hvem CAR-T-behandlingen svigter – aktuelt ingen effektive standardtilbud. De tilbydes derfor i praksis palliativ kemoterapi eller ingen behandling, hvis ikke de kan tilbydes inklusion i en klinisk protokol.

Læs mere om, hvad danske lymfomlæger mener, at den manglende adgang til bispecifikke antistoffer betyder for tredjelinje-patienter med DLBCL her.

Håbet blev slukket

Forud for anbefalingen af axi-cel var tredje linje helt blottet for effektive standardtilbud. Med introduktionen af CAR-T-celleterapi havde Thomas Stauffer Larsen sat sin lid til, at rådet fremadrettet ville blive mere positivt stemt over for nye lymfom-behandlinger. Noget lymfomlægerne tidligere har kritiseret rådet for ikke at være.  

”Da vi endelig fik adgang til CAR-T-celleterapi i tredje linje, håbede jeg, at det indvarslede nye og mere positive tider, og at det herfra ville blive lettere for moderne lymfom-behandlinger at få en positiv vurdering i Medicinrådet. Men det lader ikke til at være tilfældet endnu. Det undrer mig, at rådet er så konservativt – samme tendens synes for eksempel ikke at gælde på myelomatose-området, hvor rådet for nylig har åbnet op for bispecifikke antistoffer på baggrund af fase II-data,” siger han.

”Det er rigtigt, at fase II-data er behæftet med en vis usikkerhed, men hvad angår glofitamab og epcoritamab i tredje linje, er det nu min vurdering, at grundlaget er ret solidt med relativ lang follow-up. Så dét, det handler om, er først og fremmest prissætningen. Det synes jeg, at Medicinrådet med fordel kunne betone relativt til en anfægtelse datagrundlaget,” siger Thomas Stauffer Larsen.,” siger Thomas Stauffer Larsen.

Hæmatologisk Tidsskrift: Det lyder som om, at du mener, at Medicinrådet er mere positivt stemt over for nye, dyre behandlinger til myelomatose end til lymfom?

”Jeg tror, at det kan hænge sammen med, at vores gode kollegaer på myelomatose-området allerede har et arsenal af kostbare behandlinger, der rækker langt ind i linjerne. Så den merudgift, der er forbundet med at tage endnu en ny og dyr behandling i brug, er relativt langt mindre, end den vil være på lymfom-området, hvor langt de fleste tredjelinje-patienter modtager ældre præparater, der koster meget lidt relativ set. Det tror jeg helt sikkert spiller en rolle,” siger Thomas Stauffer Larsen.

Sådan kan det dog ikke blive ved med at gå, mener Thomas Stauffer Larsen.

”Med det forbehold, at jeg på ingen måde er ekspert i sundhedsøkonomi og det faktum, at de forhandlede priser jo er hemmelige, kunne jeg – set i lyset af den efterhånden lange række af afvisninger, vi har oplevet på lymfom-området – godt jeg godt ønske, at Medicinrådet og de relevante firmaer arbejdede mere med alternative prismodeller og deling af risiko. EMA sender stadig flere lovende lægemidler på markedet på baggrund af – mere eller mindre – usikre data. Medicinrådet gør et stort og vigtigt prioriteringsarbejde, men jeg tror man er nødt til at tænke anderledes, hvis ikke vi i Danmark skal sakke agterud,” siger han. 

Venter på svar

Hæmatologisk Tidsskrift har rakt ud til Medicinrådet for at forholde rådet nogle af de kritikpunkter og bekymringer, som præsenteres overfor. Trods gentagne henvendelser over en periode på knap en måned er Medicinrådet fortsat ikke vendt tilbage. 

Hæmatologisk Tidsskrift har bedt om svar på følgende spørgsmål fra Medicinrådet: