Markant nybrud i behandlingen af DLBCL: Patienter får adgang til CAR-T-celleterapi i tredje linje

Medicinrådet har skiftet kurs, og anbefaler nu CAR-T-celleterapien Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) til patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) og primært mediastinalt storcellet B-cellelymfom (PMBCL), som har tilbagefald efter to eller flere linjer systemisk terapi. Det glæder mig meget, at rådet ikke valgte at holde fast i den tidligere vurdering – patienterne har virkelig manglet effektive behandlinger i tredje linje, siger professor Tarec Christoffer El-Galaly.

Tilbage i 2019 afviste Medicinrådet axi-cel med henvisning til, at behandlingens kliniske merværdi ikke stod mål med prisen. Men den vurdering står altså ikke længere til troende.

”Det er en rigtig glædelig nyhed. Anbefalingen betyder, at der ikke længere er store huller i vores behandlingsalgoritme i forhold til andre europæiske lande. Tidligere har vi kun haft tilladelse til at give CAR-T til en lille gruppe patienter med tidlige relaps efter første linje, men nu har alle relaps-patienter faktisk rigtig god mulighed for at få CAR-T på et eller andet tidspunkt i forløbet – hvis behovet skulle opstå. Jeg er meget glad og tilfreds," siger Tarec Christoffer El-Galaly, klinisk professor ved Institut for Klinisk Medicin – Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG).

Anbefalingen af axi-cel bryder med en ellers ret konsistent afvisning af behandlinger til patienter med relaps eller refraktær DLBCL. De seneste 20 år har patienter med relaps efter DLBCL således fået adgang til axi-cel i anden linje, men ellers er samtlige andre behandlinger blevet afvist. De behandlende læger har flere gange råbt vakt i gevær og udtrykt en stor bekymring for behandlingssituationen. Senest i denne artikel.

”Vi har manglet effektive tilbud til patienter, som ikke responderer på kemoterapi. Opfyldte de ikke kriterierne for CAR-T i anden linje, var der ingen gode standardmuligheder i Danmark, hvis autolog transplantation ikke medførte varig remission. Med den nye anbefaling kan vi begynde at tilrettelægge optimale forløb for den enkelte patient. Vi behøver ikke længere være bange for, at vores patienter får deres første relaps efter 15 måneder – og derfor aldrig kan få CAR-T på en godkendt rutineindikation. De patienter kan vi nu med ro maven give højdosis behandling i anden linje, og så kan vi – hvis de får relaps igen – tilbyde CAR-T i tredje linje, hvor vi også ved, at en betydelig andel helbredes af behandlingen” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

I henhold til de nuværende kliniske retningslinjer findes der ikke evidens for at anbefale et bestemt regime til tredjelinjebehandling af relaps eller refraktær DLBCL, hvorfor patientgruppen hidtil er blevet tilbudt den bedste tilgængelige behandling. En betydelig del af patienterne er blevet inkluderet i eksperimentelle studier.

Ikke for alle

Med udgangspunkt i danske registerdata fra 2015 til 2020 estimerer Medicinrådet, at cirka 30 patienter med DLBCL om året vil få brug for tredjelinjebehandling. I anbefalingen opstiller rådet ikke klare kriterier for, hvilke af de 30, som bør tilbydes axi-cel. Herved adskiller tredjelinje-indikationen sig markant fra indikationen i anden linje, hvor kriterierne for at tilbyde axi-cel er meget skarpskårne. Tarec Christoffer El-Galaly forestiller sig imidlertid ikke, at axi-cel bliver en behandling, som tilbydes til alle DLBCL-patienter efter andet relaps.

”CAR-T er en potentielt toksisk behandling, og patienterne skal derfor være i rimelig god almen tilstand for at kunne tåle den. Så det vil fortsat ikke være det rigtige valg for alle. For nogle patienter vil risikoen for alvorlige – måske dødelige – bivirkninger være for stor,” siger han.

”Det seneste års erfaring viser dog, at der i Danmark er en grundighed og omhyggelighed med at udvælge de patienter, som er egnede til CAR-T. Det ser vi blandt andet som et resultat af en ugentlig konference, hvor patienterne kan diskuteres nationalt. Det har ført til erfaringsdeling og et godt nationalt samarbejde.” 

Hæmatologisk Tidsskrift: Vil patienter med DLBCL, som har modtaget axi-cel i anden linje potentielt også være kandidater til CAR-T-celleterapi i tredje linje?

”Det er et godt spørgsmål. Det mener jeg som udgangspunkt ikke, at de vil. De studier, som har undersøgt CAR-T i tredje linje, har ikke inkluderet patienter, som tidligere har modtaget CAR-T. Så evidensen mangler, og det vil derfor ikke være en oplagt strategi i Danmark, før vi ved meget mere om sådanne forløb” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

Hæmatologisk Tidsskrift: Med anbefalingen vil antallet af lymfompatienter, som tilbydes CAR-T-celleterapi i Danmark, stige en del. Har I kapacitet på afdelingerne til at behandle de ekstra patienter?

”Ja, jeg tror ikke, at kapaciteten bliver et reelt problem. Der er efterhånden fire afdelinger i Danmark, som er certificeret til CAR-T-behandling, og det er kun en ganske lille andel af patienter med DLBCL, der ender med at få brug for tredjelinjebehandling,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

CAR-T-celleterapier er notorisk dyre behandlinger. Som vanligt oplyses de estimerede budgetkonsekvenser ved at ibrugtage axi-cel i tredje linje ikke, men udføres budgetanalysen med udgangspunkt i Apotekernes indkøbspriser (AIP) bliver budgetkonsekvenserne cirka 17,4 mio. kroner i år fem, oplyser Medicinrådet.

Meget bedre evidens

Medicinrådets anbefaling af axi-cel baserer sig primært på data fra fase I/II-studiet ZUMA-1. Da rådet i 2019 afslog at anbefale axi-cel som standardbehandling var den mediane opfølgningsperiode i studiet 27 måneder, og data for samlet overlevelse (OS) var ikke modne. I forbindelse med revurderingen har firmaet bag axi-cel indsendt opdaterede data fra ZUMA-1.

Det er har efter alt at dømme været afgørende for udfaldet af Medicinrådets revurdering, at der nu foreligger mere modne og overbevisende OS-data for axi-cel, siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Femårsdata fra ZUMA-1 viser, at der er patienter, som tilsyneladende bliver kureret med axi-cel – og respons er varigt hos en del patienter. Og så spiller den generelle udvikling inden for lymfom nok også ind. CAR-T er helt tydeligt blevet en integreret del af behandlingen af DLBCL, og vi har efterhånden mange data på forløb uden for de kliniske studier. Så totalset har vi i dag meget bedre evidens for effekt, end vi havde i 2019.” 

Ansøger har foretaget en indirekte uforankret sammenligning af data fra ZUMA-1 med data fra en justeret kohorte fra CORAL EXT1 og 2, som er to observationelle opfølgningsundersøgelser af det randomiserede studie CORAL, hvor patienter med DLBCL er blevet behandlet med kemoimmunterapi. 

Median OS i ITT-populationen i ZUMA-1 ved en 60-måneders median opfølgning var 17,4 måneder (95% CI 11,6-49,5) versus 4,0 måneder (95% CI 3,25-5,75) i kohorten fra CORAL EXT1 og 2. OS-raten ved 60-måneders opfølgning er ikke opgivet, men visuelt fremgår det, at OS-raten i ZUMA-1 efter fire til fem år var omkring 40 procent, oplyser Medicinrådet. Ved justering ved MAIC øges median OS fra 17,3 til 36,1 måneder. Ujusteret hazard ratio for OS var 0,37 (95 % CI: 0,28; 0,49) og justeret HR var 0,30 (95 % CI: 0,21; 0,44).

Medicinrådet konstaterer, at der er en stor usikkerhed ved ansøgers uforankerede indirekte sammenligning, primært grundet metodiske forskelle på data fra ZUMA-1 og CORAL EXT1 og 2. Det gør det vanskeligt at holde de studierne op imod hinanden. Usikkerheden til trods ender Medicinrådet med at konkludere, at axi-cel ”øger overlevelsen for patienter med DLBCL sammenlignet med den nuværende standardbehandling med kemoterapi i kombination med rituximab. Det er dog usikkert, hvor stor overlevelsesgevinsten af axi-cel er i forhold til den nuværende standardbehandling,” lyder det.

Adgang i nabolandene

I både USA og Europa har CAR-T-celleterapi været godkendt i anden – og tredje linje til DLBCL (og PMBCL) i efterhånden en del år. Det gælder også i vores nabolande. I Sverige har axi-cel således været godkendt som standard til DLBCL i tredje linje siden 2019, mens behandlingen blev indført i Norge i 2022.

Hæmatologisk Tidsskrift: Ærgrer det dig, at der er gået næsten fem år, siden Medicinrådet første gang afviste axi-cel og til, at rådet nu har anbefalet behandlingen til standardbrug? Det er mange år, at patienterne har måttet vente på en tilsyneladende meget effektiv senlinje-behandling?

”I Dansk Lymfom Gruppe har vi hele tiden ment, at patienter med DLBCL burde have adgang til CAR-T i tredje linje. Så jeg ville selvfølgelig ønske, at vi havde haft adgang til behandlingen langt tidligere, men det er jo et prioriteringsspørgsmål, som er ude af vores hænder. Og jeg er rigtig glad for, at vi nu har fået muligheden, og stort set kan skrive guidelines, som vi gerne vil have, at de skal se ud” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital, har tidligere fortalt til Hæmatologisk Tidsskrift, at danske lymfomlæger aktuelt er ved at lægge sidste hånd på en artikel, der sammenligner danske og svenske overlevelsesdata for DLBCL. Studiet er endnu ikke publiceret, men Christian Bjørn Poulsen oplyser, at man i de svenske data kan se en betydelig forbedring i overlevelse hos yngre (<70 år) DLBCL-patienter i tiden efter, at Rådet för nya terapier (NT-rådet) indførte axi-cel i tredje linje. Samme forbedring kan ikke genfindes i de danske data.

“Det vi ser i studiet er, at svenske overlevelsesdata løftes, men ikke til et niveau, der er sikkert bedre en de danske overlevelsesdata. Hvorvidt vi nu ser tilsvarende løft i den danske overlevelse må tiden vise. Studiet indikerer, at der kan være en sammenhæng mellem ny medicin og overlevelse, men man kan ikke konkludere, om der er en kausal sammenhæng. Men det er bestemt interessant og nærliggende at tænke, at der er en sammenhæng,” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

Også et nej tak

På rådsmødet onsdag revurderede Medicinrådet ydermere CAR-T-celleterapien Kymriah (tisagenlecleucel, tisa-cel) til patienter med DLBCL efter andet relaps. Tisa-cel er ligesom axi-cel et CD19-rettet CAR-T-produkt. I den sag endte rådet imidlertid med at holde fast i afslaget fra 2019.

”Tisa-cel har haft en hård medfart, fordi behandlingen fejlede i et fase III-studie i anden linje. Det har skabt usikkerhed om, hvorvidt tisa-cel kunne måle sig med andre CAR-T-behandlinger. Om bekymringen er reel, det er svært at sige, da der var vigtige forskelle i studiedesigns. Men real world evidens tyder på, at axi-cel kan være en smule mere effektiv til DLBCL. Og axi-cel er også det produkt, der vinder frem internationalt – og derfor også det produkt, man har mest erfaring med at bruge. Det kan forklare, hvorfor rådet valgte at holde fast i afvisningen”, siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Når det er sagt, så ved vi ikke, hvilke priser de to firmaer har tilbudt hver især. Så den egentlig årsag til, at rådet ikke lander det samme sted med de to behandlinger, kan meget vel være et spørgsmål om pris.”

Hæmatologisk Tidsskrift: Ville I gerne have haft mulighed for at benytte jer at to forskellige CAR-T-produkter i tredje linje – havde det været en fordel for patienterne?

”Nej, det tænker jeg faktisk ikke. På Dansk Lymfom Gruppes vegne kan jeg sige, at vi havde ønsket os én CAR-T-mulighed i tredje linje, og vi er ikke skuffede over, at vi ikke får mulighed for at bruge flere produkter – så længe der er et tilbud til patienterne” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

Medicinrådets begrundelse for at afvise tisa-cel lyder, at det er meget usikkert, hvor stor OS-gevinsten af tisa-cel er i forhold til den nuværende standardbehandling. Desuden pointeres det, at tisa-cel er en væsentligt dyrere behandling end den nuværende standardbehandling, og derfor vurderer rådet, at omkostningerne til tisa-cel ”ikke er rimelige i forhold til effekten af behandlingen, også når usikkerhederne om effekten tages i betragtning,” lyder det.

Tisa-cel er undersøgt i fase II-studiet JULIET. Også i denne sag har ansøger lavet en indirekte sammenligning, hvor patienter fra CORAL EXT1 og 2 vægtes op imod patienter fra JULIET, men i anbefalingen er oplysninger om OS og OS-rate streget over.