Afslag på bispecifikke antistoffer til lymfom efterlader visse patienter helt uden muligheder

Det kommer til at koste liv, og det risikerer at gå ud over den samlede overlevelse (OS) blandt patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL). Sådan lyder de dystre meldinger fra en række fremtrædende læger efter, at Medicinrådet har afvist standardibrugtagning af bispecifikke antistoffer til DLBCL. Uden adgang til bispecifikke antistoffer har udvalgte DLBCL-patienter reelt ingen behandlingsmuligheder.

Patienter med DLBCL, som får tilbagefald efter at have modtaget to tidligere behandlinger, har i dag mulighed for at blive behandlet med CAR-T-celleterapi. Det er imidlertid langt fra alle patienter, som er egnede hertil. Og med Medicinrådets afvisninger (1,2) af bispecifikke antistoffer står patienter, som ikke er CAR-T-egnede, eller hvor CAR-T-behandlingen ikke har varig effekt, tilbage uden reelle muligheder for at modtage effektiv behandling efter andet relaps.

”Vi er efterladt med en betydelig andel patienter, som vi ikke har mulighed for at tilbyde effektiv behandling, hvis de får relaps for anden gang. De patienter, har vi ikke et godt standardtilbud til, og vi kan reelt kun tilbyde dem palliation. Hvis vi havde adgang til bispecifikke antistoffer ville vi kunne tilbyde dem en behandling, som i studierne har vist sig at bringe 40 procent af patienterne i komplet remission,” siger Thomas Stauffer Larsen, professor på SDU og ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling X på Odense Universitetshospital.

”De fleste danske hæmatologiske afdelinger har bidraget til afprøvningen af bispecifikke antistoffer, og vi har set, hvad lægemidlerne kan gøre for DLBCL-patienter med endog meget fremskreden sygdom. Her flere år senere har vi stadig patienter gående i studier, som fortsat er i remission. Det gør det ekstra frustrerende, at der ikke er skabt standard adgang i Danmark.” 

Danske patienter med DLBCL, som ikke er egnede til CAR-T-celleterapi i tredje linje, kan i dag tilbydes immun-kemoterapi, best supportive care eller ingenting – og effekten heraf har vist sig begrænset. Uden behandling har patienter, som får relaps for anden gang, en gennemsnitlig OS på omkring seks måneder.

Danmark går enegang

Professor Martin Hutchings delerfrustrationen. Han er leder af Rigshospitalets hæmatologiske fase I-enhed, som behandlede de første patienter i verden, der modtog det bispecifikke antistof Columvi (glofitamab.

”Bispecifikke antistoffer er gjort tilgængelige for patienter med DLBCL efter andet relaps i nærmest hele den udviklede del af verden. Så Danmark går virkelig enegang. Det er ikke først gang, vi oplever det. Der er mange andre effektive behandlinger, vi ikke har adgang til. Men skuffelsen er ekstra stor her, fordi langtidsdata viser, at der er en andel af de patienter, der får bispecifikke antistoffer, der umiddelbart bliver helbredt,” siger han.

”Vi har at gøre med ekstremt effektive behandlinger. De kan betyde liv eller død for en gruppe af patienter, som vi i dag ikke kan gøre ret meget for, hvis ikke de er kandidater til en CAR-T-behandling.”

Ifølge Martin Hutchings er det særligt én gruppe patienter, som vil være påvirket af den manglende adgang til bispecifikke antistoffer. Det drejer sig om de to ud af tre patienter, som har fået CAR-T-celleterapi i anden linje, men som failer behandlingen. De vil ikke være kandidater til endnu en CAR-T-behandling i tredje linje, hvorfor deres muligheder for at modtage effektiv behandling reelt er udtømte efter anden linje.

”Den samlede adgang til CAR-T-celleterapi i anden – og tredje linje har fjernet 15-20 procent af problemet – det har virkelig været et vigtigt fremskridt. Men problemet er ikke løst. For nuværende er vi dybt afhængige af eksperimentelle tilbud. Vi er heldigvis rigtig dygtige til at tiltrække eksperimentelle studier i Danmark, men sådanne studier kan aldrig gøre det ud for standardtilbud,” siger Martin Hutchings.

Med udgangspunkt i danske registerdata fra perioden 2015-2020 estimeres det, at der er cirka 30 patienter med DLBCL om året, som går videre til tredjelinjebehandling. Det fremgår af Medicinrådets anbefaling af CAR-T-celleterapien Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) fra september 2024, at syv patienter vil være kandidater til at få CAR-T-celleterapi årligt. Tidligere i år anbefalede rådet endnu et CAR-T-produkt til DLBCL, Breyanzi (lisocabtagene maraleucel, liso-cel). Af denne anbefalingen fremgår det, at to-tre patienter årligt vil være egnede til CAR-T-behandling efter andet relaps. Det vil ikke være alle patienter, som er uegnede til CAR-T-celleterapi, som kan tilbydes et bispecifikt antistof i tredje linje. Men det vil være en betydelig andel.

”Det er nogenlunde de samme kriterier, der skal være opfyldt for, at en patient med DLBCL kan tilbydes CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer. Men til trods for, at selektionskriterierne er beslægtede, vil andelen af patienter, der vurderes uegnede til CAR-T-celleterapi, være minimum dobbelt så stor, som den andel, der vurderes uegnede til et bispecifikt antistof. De betragtes generelt som mere veltålte,” siger Martin Hutchings.    

Konservatismen hersker

I vores nordiske nabolande er situationen en anden. Her er CAR-T-celleterapi ikke længere eneste etablerede standardbehandling til DLBCL-patienter i tredje linje (og senere). I Norge har glofitamab været anbefalet siden april 2024, mens søsterpræparatet Tepkinly (epcoritamab) blev tilgængeligt tidligere i år. I Sverige er begge lægemidler for ganske nylig blevet en del af standardtilbuddet.

Både glofitamab og epcoritamab har været vurderet i Medicinrådet. Rådet afviste glofitamab i august sidste år med den primære begrundelse, at datagrundlaget haltede, samt at behandlingen var for omkostningstung sammenlignet med de behandlingsmuligheder, der var standard på daværende tidspunkt. I marts i år blev det så epcoritamabs tur til at få afslag fra Medicinrådet. Det var nogenlunde samme argumentation, som gik igen. Således skrev rådet, at der var ”væsentlig usikkerhed i datagrundlaget”, og at ”den tilbudte pris ikke i væsentlig grad tager højde for usikkerheden om den dokumenterede effekt af behandlingen(…).”

”Der synes at herske en tilbageholdenhed og en konservatisme i Medicinrådet, som vi tilsyneladende står ret alene med i Norden – og i store dele af resten af Europa. Der er ingen tvivl om, at det stiller danske patienter med DLBCL dårligere, end patienter med samme sygdom i resten af Norden. Det en stadig større udfordring, at vi ikke rettidigt kan tilbyde effektive behandlinger til lymfom i Danmark,” siger Thomas Stauffer Larsen.

Martin Hutchings understreger, at han ikke er interesseret i at motivforske i Medicinrådets bevæggrunde for at afvise bispecifikke antistoffer. Afgørelserne må stå for sig selv, siger han.

”Men jeg kan konstatere, at hvis det ikke var for den ret gode adgang til fase I- og II studier, som vi er en lille håndfuld læger, der arbejder hårdt for at skabe og bibeholde, så var danske DLBCL-patienter urimeligt meget mere ilde stedt end patienterne i vores nabolande. Medicinrådet synes at have anlagt en linje, som i tilfældet malignt lymfom er lagt noget hårdere, end den er for nært beslægtede kræftsygdomme.”

Læs mere herom og få Medicinrådets svar på tiltale i denne artikel.

Mangler i landskabet

I december sidste år blev der præsenteret resultater fra et dansk-svensk studie, der har undersøgt temporale trends i den relative overlevelse efter DLBCL i Danmark og Sverige efter, at målrettede cellulære terapier er indført som standard til udvalgte DLBCL-patienter. Det er for nylig publiceret i Lancet. I Sverige introducerede man CAR-T-celleterapi til DLBCL (axi-cel) i tredje linje allerede i 2019 – ganske kort efter, at de regulatoriske myndigheder i USA og Europa havde sendt produktet på markedet. I Danmark fik danske DLBCL-patienter, som nævnt, først adgang til axi-cel i efteråret 2024. Studiet viser, at de forskudte tidspunkter for introduktion af CAR-T-celleterapi kan have haft betydning for DLBCL-overlevelsen i Sverige og Danmark.

Studiet har inkluderet data om patienter med primær DLBCL-diagnose diagnosticeret i perioden 2007-2021. I Sverige blev der især registreret en stigning i OS blandt yngre højrisiko DLBCL-patienter (≤70 år, aaIPI ≥2) i den seneste opgørelsesperiode (2019-2021). Her steg den toårige relative overlevelse (RS) til 82 procent mod 75 procent i perioden 2016-2018. En justeret analyse viser, at forskellen i RS kan konverteres til en signifikant reduktion i overdødelighed. Den samme tendens kunne ikke observeres i danske data. Her var toårs RS hos yngre højrisikopatienter 77 procent i 2019-2021 versus 78 procent i 2016-2018.

”Introduktionen af CAR-T-celleterapi i Sverige er formentlig en del af forklaringen på den stigende overlevelse blandt yngre patienter, men vi skal være forsigtige med at tolke data så konkret. Det kan for eksempel også være små forbedringer i induktionsbehandling, ændring i organisering af kræftbehandling eller forebyggelse af behandlingsrelaterede dødsfald, der har bidraget til løftet. Det er sjældent én ting alene, der kan forklare udvikling over tid, og data som disse kan ikke adskille de forskellige årsager,” vurderede Tarec Christoffer El-Galaly, professor ved Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitet og overlæge ved Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Molekylærmedicinsk Afdeling og Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital samt formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG), i december sidste år.

Hæmatologisk Tidsskrift: Vurderer du, at danske DLBCL-patienter potentielt (igen) kommer til at gå glip af en OS-gevinst, fordi rådet har valgt at afvise bispecifikke antistoffer som standard i tredje linje?

”Det kan man ikke udelukke. Selvom vi ikke kan sige med sikkerhed, at den forsinkede adgang til CAR-T-celleterapi i Danmark er forklaring på den manglende forbedring i OS hos en subgruppe af DLBCL-patienter, kan vi gætte. Men jeg er ikke i tvivl om, at bispecifikke antistoffer kommer til at mangle i det danske landskab til patienter, hvor CAR-T-celleterapi ikke er en mulighed. Måske endda også til den lille gruppe patienter, der har fået CAR-T-behandling, og som venter på en allogen stamcelletransplantation. Derudover vil de mangle til lavmaligne lymfomer, såsom follikulært lymfom. Her er der også er et behov blandt patienter med mange eller tidlige tilbagefald,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

Et spørgsmål om tid

De bispecifikke antistoffer, som har været vurderet i Medicinrådet, bliver inden for en overskuelig tidsramme bakket op af fase III-data. Desuden afprøves stofferne længere fremme i linjerne – alene og sammen med andre velkendte regimer. Det europæiske lægemiddelagentur EMA har netop anbefalet glofitamab sammen med gemcitabin og oxaliplatin (GemOx) i anden linje til patienter med DLBCL på baggrund af data fra fase III-studiet STARGLO. Og der afventes data på både glofitamab og epcoritamab helt fremme i første linje.

”De bispecifikke antistoffer kommer til at blive en del af behandlingsalgoritmen, det er bare et spørgsmål om tid. Men lige nu mangler danske patienter adgang, og er dårligere stillet end patienter i vores nabolande(…), sagde Michael Roost Clausen, overlæge ved Hæmatologisk Afsnit, Vejle Sygehus, til Hæmatologisk Tidsskrift i forbindelse med Medicinrådets afvisning af epcoritamab.

Der pågår aktuelt en vurdering af glofitamab sammen med GemOx i Medicinrådet. Afgørelsen forventes at falde i oktober i år. 

”STARGLO-studiet har vist, at tillæg af glofitamab resulterer i en signifikant overlevelsesgevinst. Det er jo den klassiske standard for succes i et klinisk trial, og derfor er det ret sandsynligt, at danske patienter med DLBCL får adgang til et bispecifikt antistof i anden linje, før de får adgang i tredje linje,” siger Thomas Stauffer Larsen.

Det er Martin Hutchings enig i.

”Det primære endepunkt i STARGLO-studiet var OS, som faldt meget signifikant ud til fordel for glofitamab. Og det til trods for, at der var betydeligt flere COVID-relaterede dødsfald i glofitamab-armen. En hazard ratio på 0,40 for PFS og 0,62 for OS bliver svær for Medicinrådet at sidde overhørig. Så der er rigtig god grund til at tro på, at vi får adgang til glofitamab i anden linje til ikke CAR-T-egnede patienter inden for en overskuelig fremtid,” siger han. 

I første linje testes glofitamab aktuelt i kombination med Pola-R-CHP versus Pola-R-CHP blandt patienter med nydiagnosticeret storcellet B-cellelymfom (LBCL) i fase III-studiet SKYGLO, mens epcoritamab testes sammen med R-CHOP versus R-CHOP blandt patienter med nydiagnosticeret DLBCL i fase III-studiet EPCORE DLBCL-2.

”Det har vist sig vanskeligt at forbedre vores førstelinjestandard – som også er ganske god – ved at tillægge nye potente lægemidler til immunkemoterapi. De fleste tidligere studier, der har undersøgt tillæg af et nyt potent lægemiddel til førstelinjestandarden har alle med undtagelse af POLARIX-studiet fejlet i forhold til at demonstrere en gevinst på de primære endemål såsom progression eller event free overlevelse, og alle over en bred kam på generel overlevelse. Det skyldes formentlig blandt andet, at vores prognostiske værktøjer er for dårlige til at udvælge de patienter med størst risiko for mangelfuld effekt af førstelinjestandarden,” siger Thomas Stauffer Larsen.”

”Så hvis vi som behandlende læger kunne prioritere, ville vi langt hellere sikre adgang til effektive tilbud til den fraktion af patienter, som får tilbagefald efter førstelinje behandling. Det er bedre givet ud.”

Evidens for anbefalingerne