”Det er interessant at se, at man i Sverige har taget et spring fremad, som ikke kan genfindes i de danske data. Og det er nærliggende at tænke, at forskellen skyldes, at de i Sverige har fået lov til at anvende CAR-T-celleterapi rutinemæssigt i nogle år, inden vi fik lov til det i Danmark,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Sen introduktion af CAR-T-celleterapi i Danmark ser ud til at have påvirket DLBCL-overlevelsen
ASH: Introduktionen af målrettede cellulære terapier – især CAR-T-celleterapi – til diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) har tilsyneladende løftet overlevelsen for den samlede DLBCL-population i Sverige de senere år. Især yngre højrisikopatienter har draget fordel af de nye behandlinger. Samme tendens kan ikke spores i Danmark, hvor CAR-T-celleterapi først blev introduceret flere år senere.
Det viser data fra et nyt populationsbaseret dansk-svensk studie, der har undersøgt temporale trends i den relative overlevelse efter DLBCL i Danmark og Sverige efter, at målrettede cellulære terapier er blevet indført som standardbehandling til udvalgte DLBCL-patienter. Resultaterne fra studiet er netop blevet præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde (abstract #654)
I Sverige blev CAR-T-celleterapien Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) anbefalet som standard til DLBCL i tredje linje allerede i 2019 – ganske kort tid efter, at de regulatoriske myndigheder i USA og Europa havde sendt produktet på markedet. I Danmark har Medicinrådet været betydeligt mere fodslæbende, og de danske DLBCL-patienter fik således først adgang til CAR-T-behandling i slutningen af september 2023.
De forskudte tidspunkter for introduktionen af CAR-T-celleterapi har efter alt at dømme haft betydning for DLBCL-overlevelsen i Sverige og Danmark.
”Det er interessant at se, at man i Sverige har taget et spring fremad, som ikke kan genfindes i de danske data. Og det er nærliggende at tænke, at forskellen skyldes, at de i Sverige har fået lov til at anvende CAR-T-celleterapi rutinemæssigt i nogle år, inden vi fik lov til det i Danmark,” siger Tarec Christoffer El-Galaly, klinisk professor ved Institut for Klinisk Medicin – Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG).
Hæmatologisk Tidsskrift: Forud for Medicinrådets anbefalinger af CAR-T-celleterapi til lymfom i anden- og tredje linje herhjemme var der megen kritik fra de behandlende læger, som mente, at rådets tilgang havde fatale konsekvenser for patienterne og satte os bagud. Underbygger data, at kritikken var berettiget?
”Det er nok at trække det for langt. Man er nødt til at forholde sig til de usikkerheder, som denne type data altid indeholder, inden man bruger data til at pege fingre ad nogen. Men ser vi det samme løft i overlevelsen blandt de yngre DLBCL-patienter herhjemme om fem års tid, når vi gentager analysen, så kan vi nok i højere grad begynde at drage den type konklusion. Lige nu er data mest af alt hypotesegenererende,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
En del af forklaringen
Studiet har inkluderet data om patienter med en primær DLBCL-diagnose diagnosticeret i perioden fra 2007 til 2021 (8.833 patienter i Sverige og 6.291 i Danmark). Til trods for en stigende alder på diagnosetidspunktet viser data en tydelig forbedring i samlet overlevelse (OS) over tid.
I Sverige løftede toårs-OS sig således fra 66 procent i 2007-2009 til 71 procent i 2019-2021, mens den toårige relative overlevelse (RS) steg fra 70 procent til 75 procent i samme perioder. I Danmark kunne der observeres en stigning i OS fra 67 procent i 2007-2009 til 70 procent i 2019-2021 og en tilsvarende stigning i RS fra 70 procent til 74 procent i samme perioder. Forbedringerne gjorde sig gældende på tværs af køn og alder.
I Sverige blev der især registreret en stigning i OS i den seneste tidsperiode fra 2019-2021 hos yngre højrisiko DLBCL-patienter (≤70 år, aaIPI ≥2). I denne gruppe steg toårs RS til 82 procent sammenlignet med 75 procent i den forudgående opgørelsesperiode 2016-2018. Data fra en justeret analyse viser, at forskellen i overlevelse kan konverteres til en statistisk signifikant reduktion i overdødelighed i 2019-2021 sammenlignet med 2016-2018. Den samme tendens kunne i observeres i de danske data. Her var toårs RS blandt yngre højrisiko DLBCL-patienter 77 procent i 2019-2021 sammenlignet med 78 procent i 2016-2018.
Hæmatologisk Tidsskrift: Stigningen i RS blandt yngre højrisikopatienter i Sverige er sammenfaldende med, at CAR-T-celleterapi introduceres som standardbehandling, men tillader data, at vi kan konkludere, at der er en årsagssammenhæng?
”Introduktionen af CAR-T-celleterapi i Sverige er formentlig en del af forklaringen på den stigende overlevelse blandt yngre patienter, men vi skal være forsigtige med at tolke data så konkret. Det kan for eksempel også være små forbedringer i induktionsbehandling, ændring i organisering af kræftbehandling eller forebyggelse af behandlingsrelaterede dødsfald, der har bidraget til løftet. Det er sjældent én ting alene, der kan forklare udvikling over tid, og data som disse kan ikke adskille de forskellige årsager," siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Vender spørgsmålet om
CAR-T-celleterapi er dog, ifølge Tarec Christoffer El-Galaly, bestemt én af de store ændringer i behandlingen af DLBCL, der har fundet sted i Sverige i perioden. Og får vi samme effekt af CAR-T-celleterapi i klinikken som i de kliniske studier, så burde implementering også løfte overlevelsen udenfor kliniske studier, siger han.
”Data viser, at vi i Danmark indtil for nylig har ligget numerisk bedre for DLBCL-overlevelse i den aldersgruppe end i Sverige, men her i den sidst opgjorte periode ligger overlevelsen blandt de yngre højrisikopatienter så numerisk set lavere i Danmark end i Sverige – men forskellen er ikke statistisk signifikant, særligt ikke når man tager højde for de mange tests og grupperinger, vi lavede i studiet. Så man kan også vende det om og spørge: Hvad er det, vi har gjort rigtigt i Danmark, siden vi – til trods for manglende adgang til CAR-T-celleterapi – fortsat statistisk set ligger på niveau med svenskerne?”
”Eller vil yderligere opfølgning af denne tidsperiode vise en så klar forskel, at vi med større sikkerhed kan sige, at den yngre aldersgruppe i Danmark har klaret sig dårligere i den senere periode, formentlig på grund af manglende behandlingsmuligheder ved recidiv? Det må vi genbesøge om nogle år.”
Ældre på diagnosetidspunktet
Data viser, at medianalderen på tidspunktet for en DLBCL-diagnose steg fra 70 år i 2007-2009 til 74 år i 2019-2021 i Sverige. En lignende trend blev observeret i de danske data, hvor alderen på diagnosetidspunktet steg fra 67 år i 2007-2009 til 72 år i 2019-2021. Fordelingen af patienter i risikogrupper baseret på aaIPI var stabil over tid blandt yngre og ældre patienter (≤70 versus >70 år) i både Danmark og Sverige.
”Det overraskede os faktisk noget, at medianalderen på diagnosetidspunktet nu ligger så langt over 70 år. Det betyder, at vi ser ind i en fremtid, hvor vi får andre og nye behandlingsudfordringer grundet patientgruppens stigende alder. Vi skal tænke i flere behandlingsmuligheder til ældre DLBCL-patienter,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Hæmatologisk Tidsskrift: Findes der en forklaring på, at patienterne de senere år er blevet ældre, når de får DLBCL-diagnosen?
”Enten er vi blevet bedre til at diagnosticere de ældste patienter, fordi der i dag er en større villighed til at lave en fuld udredning på alle patienter uanset alder. Eller også har sygdommen biologisk set ændret karakter de senere år. Det er nok en blanding af begge dele. Den stigende alder på diagnosetidspunktet kan i hvert fald ikke alene forklares med den generelle aldersstigning i befolkningen,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Studiets data er trukket fra det svenske lymfom register (SLR) og det danske lymfom register (LYFO). Der er lavet separate analyser i Danmark og Sverige efter samme metode, og resultaterne er sammenlignet mellem landene. Studiet har inkluderet data om alle voksne patienter diagnosticeret med primær DLBCL fra 2007 og frem til 2021. De blev fulgt fra diagnosetidspunktet og frem til tidspunktet for død eller administrativ censurering (december 2022). Trends i patientkarakteristika, OS og RS blev vurderet ud fra kalenderår for diagnose og grupperet i treårsperioder.
