Skuffelsen gentager sig: Medicinrådet afviser endnu et bispecifikt antistof til DLBCL
Efter at have brugt yderligere fire uger på at forhandle pris valgte Medicinrådet på seneste møde at afvise det bispecifikke antistof Tepkinly (epcoritamab) til behandling af patienter diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) efter andet relaps. Vi har længe efterspurgt adgang til bispecifikke antistoffer som standard, så det er en skuffelse, at døren stadig er lukket, siger overlæge Michael Roost Clausen.
De senere år har flere fremtrædende lymfomlæger ad flere omgang gjort opmærksom på, at danske DLBCL-patienter med tilbagefald af deres sygdom mangler adgang til effektive standardbehandlinger. Der er sket store fremskridt inden for behandling af patienter med tilbagefald af DLBCL de senere år, men de fleste af de disse landvindinger gik i flere år danske patienters næse forbi (1,2).
Den udvikling vendte i september 2023, hvor Medicinrådet åbnede op for CAR-T-celleterapi til patienter med DLBCL efter første relaps, og forandringens vinde fik for alvor fat, da rådet et år senere også anbefalede CAR-T-celleterapi i tredje linje. Men det er langt fra alle DLBCL-patienter, som efter andet relaps, har mulighed for at blive behandlet med CAR-T-celleterapi, og derfor har danske læger og patienter i længere tid efterspurgt adgang bispecifikke antistoffer som standardbehandling i tredje linje.
Men heller ikke denne gang, valgte Medicinrådet at honorere ønsket – og det bliver mødt med skuffelse.
”Jeg havde måske ikke turde tro på en anbefaling – historikken taget i betragtning – men jeg havde virkelig håbet! Den senere tid har Medicinrådet i stadig større grad baseret anbefalinger på fase II-data, og jeg havde håbet, at det var lykkedes at nå til enighed om en betinget godkendelse, der tog højde for den usikkerhed, der uundgåeligt knytter sig til fase II-data, siger Michael Roost Clausen, overlæge ved Hæmatologisk Afsnit på Vejle Sygehus.
Anbefalingen af epcoritamab var oprindeligt tidssat til Medicinrådsmødet i sidste måned, men beslutningen blev udskudt (clock-stop) grundet yderligere prisforhandlinger. Medicinrådet har vurderet et tilbud om en betinget anbefaling fra virksomheden bag epcoritamab (AbbVie) med henblik på risikodeling mellem AbbVie og Medicinrådet, men rådet er endt med at forkaste tilbuddet.
Lever meget længere
Med udgangspunkt i danske registerdata fra perioden 2015-2020 estimeres det, at der cirka er 30 patienter med DLBCL om året, som går videre til tredjelinjebehandling. For nuværende er CAR-T-celleterapi den eneste etablerede standardbehandling i tredje linje til patienter med DLBCL. Jævnfør Medicinrådets anbefaling af CAR-T-celleterapi i tredje linje, antages det, at syv ud af 30 tredjelinje-patienter er egnede til behandlingen. De resterende patienter kan i dag ikke tilbydes andet end immun-kemoterapi, best supportive care eller ingenting – og effekten heraf har vist sig begrænset. Uden behandling har patienter, som får relaps for anden gang, en gennemsnitlig overlevelse på seks måneder.
”Danske tredjelinje-patienter, der ikke er egnede til CAR-T-celleterapi, har ganske få behandlingsmuligheder. Vi ville rigtig gerne have mulighed for at tilbyde nogle af de patienter behandling med et bispecifikt antistof. Registreringsstudierne har vist, at omkring 40 procent af patienterne kommer i komplet remission, og toårs -opfølgningen estimerede 80 procent overlevelse for de patienter,” siger Michael Roost Clausen.
”Modsat CAR-T-terapier er bispecifikke antistoffer of-the-shelf lægemidler, som kan tages i anvendelse med det samme. De er måske lidt mindre effektive, men de har til gengæld vist sig at være associeret med mindre toksicitet end CAR-T-celleterapierne. Blandt andet er forekomst og graden af CRS lavere, og ICANS observeres stort set aldrig ved bispecifikke antistoffer. Så adgangen til bispecifikke antistoffer i tredje linje ville åbne op for, at vi kunne give flere svært syge patienter en effektiv behandling, der potentielt kan redde deres liv.”
Herhjemme har en række hæmatologiske afdelinger været involveret i afprøvning af bispecifikke antistoffer. Rigshospitalet og Vejle Sygehus var blandt de første sites i verden, der afprøvede lægemidlerne i mennesker, og Michael Roost Clausen har således været vidne til, hvilken forskel behandlingerne kan gøre.
”Jeg har været med til at undersøge bispecifikke antistoffer de sidste fem år, og jeg har set, hvordan de virker ude i virkeligheden. Jeg har patienter, der har afsluttet behandlingen for længst, og som fortsat er i remission. Det er frustrerende at vide, at der er noget, vi kan gøre for de her patienter – vi må bare ikke,” siger han.
Prisen gør udfaldet
Epcoritamab er det andet CD3xCD20 bispecifikke antistof, der har været en tur igennem Medicinråds-møllen.
I august 2024 afviste rådet således et andet CD3xCD20 bispecifikt antistof mod DLBCL, Columvi (glofitamab), til samme indikation. En beslutning, der også vakte stor frustration og bekymring hos de behandlende læger. På daværende tidspunkt havde danske DLBCL-patienter ingen effektive standardterapier efter andet relaps, og behovet for nye og effektive behandlinger i tredje linje var endnu mere åbenlyst, end det er i dag.
”Jeg er meget skuffet og dybt bekymret på patienternes vegne. Desværre er jeg ikke overrasket over rådets beslutning. Den skriver sig ind i en kedelig tradition, som vi har været vidner til i hele Medicinrådets levetid – nemlig, at patienter med malignt lymfom ikke får adgang til samme behandlingsmæssige fremskridt, som patienterne i vores nabolande eller som danske patienter med nært beslægtede sygdomme," udtalte Martin Hutchings, professor og leder af den hæmatologiske fase 1-enhed på Rigshospitalet dengang.
I sommeren 2024 lød begrundelsen for at afvise glofitamab, at datagrundlaget haltede, samt at behandlingen var for omkostningstung sammenlignet med daværende standardbehandlinger. Det er nogenlunde samme argumenter, som går igen i afvisningen af epcoritamab. Således skriver Medicinrådet, at der er ”væsentlig usikkerhed i datagrundlaget”, og at ”den tilbudte pris ikke i væsentlig grad tager højde for usikkerheden om den dokumenterede effekt af behandlingen og anbefaler derfor ikke epcoritamab.”
”Jeg har stor respekt for de faglige vurderinger, der udarbejdes i Medicinrådet, og at man med vurderingerne forsøger at favne det brede billede. Men det kan godt undre, at Medicinrådet er villigt til at åbne op for CAR-T-celleterapi, men ikke for bispecifikke antistoffer. CAR-T-behandlingerne er godt nok engangsbehandlinger, men mange patienter får brug for substitution med immunglobulin efterfølgende, hvilket ikke er gratis,” siger Michael Roost Clausen.
”Det ærgrer mig, at man ikke tager højde for, at vi i praksis kommer til at tilbyde patienterne tidsbegrænset behandling med bispecifikke antistoffer – selvom label foreskriver, at de gives tidsubegrænset. Det betyder jo unægtelig noget for prisen. Der er ikke noget fagligt argument for, at de bispecifikke antistoffer skal gives resten af patienternes levetid. Det burde firmaerne forholde sig til, når de designer registreringsstudierne.”
Et spørgsmål om tid
Glofitamab og epcoritamab har i flere år været tilgængelige tredjelinjebehandlinger i både USA og Europa. Lægemidlerne er desuden anbefalet til standardbrug i Norge (1,2), og epcoritamab er for ganske nylig også blevet anbefalet i Sverige. Markedsføringen af lægemidlerne beror på to fase I/II-studier, NP30179 (glofitamab) og EPCORE NHL-1 (epcoritamab). De to søsterpræparater har samme angrebspunkter, og effektdata fra registreringsstudierne er stort set identiske med objektiv respons (ORR) på mere end 60 procent og komplette responsrater (CR) på cirka 40 procent blandt tungt behandlede patienter, hvoraf mange havde modtaget CAR-T-celleterapi forud for inklusion.
De bispecifikke antistoffer, som aktuelt vurderes i Medicinrådet, bliver inden for en overskuelig tidsramme bakket op af fase III-data. I epcoritamabs tilfælde reproduceres fase II-delen af EPCORE NHL-1 således i et fase III-design med forventet data read-out i starten af 2026. Desuden undersøges epcoritamab som mulig anden eller senere linjebehandling overfor kemoimmunterapi hos patienter med DLBCL, som ikke kandiderer til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Ydermere bliver det bispecifikke antistof testet i kombination med andre velkendte behandlingsregimer helt fremme i første linje. Det samme gælder for søsterpræparatet glofitamab.
”De bispecifikke antistoffer kommer til at blive en del af behandlingsalgoritmen, det er bare et spørgsmål om tid. Men lige nu mangler danske patienter adgang, og er dårligere stillet end patienter i vores nabolande. Vi er ikke på niveau med udviklingen, og adgangen til forsøgsprotokoller i tredje linje svinder ind, fordi stofferne allerede testes længere fremme i linjerne,” siger Michael Roost Clausen.
Der pågår aktuelt en vurdering af glofitamab i kombination med gemcitabin og oxaliplatin (GemOx) i anden linje til patienter med DLBCL i Medicinrådet. Rådet oplyser, at afgørelsen i den sag forventes at falde i oktober i år.
