Danske lymfompatienter går glip af nye behandlinger – der er ikke sket noget de seneste 20 år

Der er sket markante fremskridt inden for behandling af diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) de senere år, men ingen af de nye behandlinger er kommet danske patienter til gode, da Medicinrådet gang på gang har meldt behandlingerne ned. Afslagene betyder, at patienterne i dag behandles, som de gjorde for 20 år siden. Det er frustrerende, og vi er bekymrede for behandlingskvaliteten lyder det fra flere fremstående lymfom-læger.

I 2019 besluttede Medicinrådet at afvise CAR-T-celleterapierne Kymriah (tisagenlecleucel, tisa-cel) og Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) som mulige standardbehandlinger i tredje linje til patienter med relaps eller refraktær DLBCL. Det var de første i en række afvisninger af nye gennembrud til DLBCL. De afviste behandlinger har det til fælles, at de er dyre. Men de har også det til fælles, at man i langt de fleste af de lande, vi i Danmark plejer at sammenligne os med, har vurderet, at behandlingerne er prisen værd.

De danske afvisninger vækker frustration og bekymring hos flere af landets læger, blandt andet professor Martin Hutchings, leder af den hæmatologiske fase 1-enhed på Rigshospitalet.

”Når vi herhjemme bliver ved med at nægte patienterne adgang til nye behandlingsfremskridt, så er slutresultatet unægtelig, at der er meget stor forskel på, hvilke standardbehandlinger danske patienter har adgang til, og hvilke standardbehandlinger patienterne i vores nabolande har adgang til. Og vi taler ikke om ét eller to lægemidler – nej, vi taler om en hel håndfuld af meget effektive behandlingsgennembrud,” siger han.

”Det er ikke mit mål at kritisere de enkelte beslutninger, som Medicinrådet har truffet. Jeg har ikke forstand på samfundsøkonomi, og kan ikke udtale mig kvalificeret om de cost-benefit-analyser, rådet har lavet. Men jeg kan konstatere, at der nu er en lang række af svært effektive behandlinger – som adresserer nogle helt åbenlyse udækkede behov, som danske patienter fortsat ikke har adgang til. Og det bekymrer mig.”

Bedre at være patient i Sverige

Martin Hutchings står ikke alene med sin bekymring – langt fra. Én af de andre læger, der deler hans frustration, er Tarec Christoffer El-Galaly, formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG) og professor ved hæmatologisk afdeling på Aalborg Universitetshospital.

”Det er en frustration, vi har haft igennem en længere periode, og den kulminerer i de her år, fordi det nu er så åbenlyst, at danske patienter ikke har de samme muligheder, som patienter i Skandinavien og store dele af Europa. Det gælder vel at mærke også patienter i lande, som har et ringere sundhedsvæsen og færre midler at gøre godt med, end vi har i Danmark. Det undrer og frustrerer os, at vi er nået hertil,” siger han.

”For patienter, der går igennem flere linjer behandling, er det sandsynligvis bedre at være patient i for eksempel England eller Sverige, end det er at være patient i Danmark. Det er ikke i orden.”

Jakob Madsen, cheflæge på hæmatologisk afdeling ved Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS) har også sine bekymringer. Han slår fast, at han ser det som en præmis og en nødvendighed at have et organ som Medicinrådet, hvis raison d’être er at sikre, at ressourcerne i det danske sundhedsvæsen prioriteres objektivt og på en fornuftig måde.

”Når det er sagt, så står vi i dag et sted, som jeg ikke havde forudset. Medicinrådets arbejdsmetode har ændret sig over årene. Nogle af de problemer, der var i starten med forskellige økonomiske rammer for forskellige diagnoser, er løst, men de krav, der stilles til data og evidens, som skal være til stede for, at en behandling kan blåstemples i fagudvalget, er så høje, at man må forvente, at selv effektive  behandlinger risikerer at blive taget i brug med forsinkelse i forhold til andre lande,” siger han.

”Det ikke optimalt, og jeg forestiller mig ikke, at det var det, der var intentionen fra politisk side, da man oprettede Medicinrådet.” 

Jakob Madsen er medlem af Medicinrådets fagudvalg vedrørende lymfekræft, og han kender derfor processerne og arbejdsvilkårene i fagudvalgene indefra.

20 års stilstand

DLBCL er den mest almindelig form for Non-Hodgkin lymfom (NHL), og i Danmark diagnosticeres der cirka 500 nye tilfælde af sygdommen hvert år. Det estimeres, at op imod en femtedel af patienter med DLBCL progredierer på primærbehandlingen med kemoimmunterapi, og det er disse patienter, hvis behandlingsmuligheder i dag er begrænsede. Af de senest reviderede kliniske retningslinjer fra DLG fremgår det, at patienter med kemosensitivt recidiv <65 (70) år uden væsentlig komorbiditet bør behandles med højdosis stamcelletransplantation (HDT) i anden linje, mens der ikke er ”evidens for at anbefale ét bestemt regime til 2. linje behandling af DLBCL, som ikke kan tilbydes HDT”. Patienter, der ikke er kandidater til HDT, kan tilbydes inklusion i åbne protokoller eller en behandling med platinholdigt regime, hvis de er i god performancestatus.

”Patienter med diffust storcellet B-cellelymfom udgør den største lymfomgruppe, og B-celle lymfomsygdomme er stadig de mest dødelige lymfomsygdom, vi har. Der er sket rigtig meget inden for behandlingen af relaps og refraktær sygdom de seneste ti år, og det til trods har danske patienter ikke fået adgang til nogen reelle nye behandlingsfremskridt, siden vi fik rituximab for 20 år siden,” siger Martin Hutchings.

Thomas Stauffer Larsen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling X ved Odense Universitetshospital, ser på de senere års dødvande med stor alvor.

”Vi står i en situation, hvor vi fra tid til anden sender en relaps-patient til eksperimentel behandling – nogle gange helt tidlig fase 1A-behandling med usikkerhed for dosering –, hvor man i landende omkring os har standardtilbud med et potentiale for helbredelse, der ligger helt oppe i omegnen af 35-40 procent. Det giver anledning til refleksion; det gør det,” siger han.

Judit Meszaros Jørgensen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital og tidligere formand for DLG, tøver ikke med at sige, at udviklingen vækker en meget stærk bekymring hos hende.

”Vores andenlinjebehandling i Danmark svarer ikke til de internationale guidelines og i tredje linje har vi slet ikke nogen standardtilbud, mens man i de fleste af de lande, vi normalt sammenligner os med, i de senere år har fået en del effektive tilbud. Det vil utvivlsomt komme til at afspejle sig i overlevelsen på sigt,” siger Judit Meszaros Jørgensen.

Overlevelse er én ting. Livskvalitet er, ifølge Judit Meszaros Jørgensen, et andet – og meget vigtigt –parameter, når vi taler kvalitet i et behandlingsforløb. Lymfompatienter, som får én eller to linjer behandling og bliver sygdomsfri herefter, slipper oftest uden alvorlige senfølger. Helt anderledes forholder det sig for patienter, som går igennem tre eller flere linjer med traditionel kemoterapi.

”Patienterne bliver slidte og får mange bivirkninger og senfølger til behandlingerne. De kan få skader på blandt andet hjertet, lungerne og nyrerne og nogle rammes af sekundær cancer. De får måske et eller to år mere at leve i, men det er som oftest tid, hvor de er bundet til sygehuset og har en dårlig livskvalitet. CAR-T-celleterapi har stort set ingen sentoksicitet. Det er med til at understrege, hvorfor det er så vigtigt, at vi kan tilbyde patienterne de bedst mulige behandlinger, så tidligt som muligt i forløbet,” siger Judit Meszaros Jørgensen. 

Perler på snor

De seneste ti år har FDA og EMA godkendt en række nye behandlinger til relaps og refraktær DLBCL. Det gælder det CD79b-rettede antistoflægemiddelkonjugat (ADC) Polivy (polatuzumab vedotin) plus rituximab og bendamustin (R-benda), antistoffet Minjuvi (tafasitamab) plus lenalidomid til patienter, der ikke er egnede til autolog stamcelletransplantation samt tre CAR-T-celleterapier, hvoraf den ene, Breyanzi (lisocabtagene maraleucel, liso-cel) i juni i år blev godkendt i anden linje til markedsføring i Europa. De nævnte behandlinger er alle blevet afvist i Medicinrådet; bortset fra liso-cel, som ikke har været behandlet i rådet. Ydermere har Medicinrådet i juni afvist polatuzumab vedotin plus rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin og prednison (R-CHP) som førstelinjebehandling til DLBCL.

”Behandlingskvaliteten herhjemme er mest udfordret i relaps-situationen, hvor vi efter anden linje reelt ikke kan tilbyde patienterne andet end kemoterapi, best supportive care eller ingenting. Men med Medicinrådets seneste afvisning af polatuzumab vedotin i første linje står vi i en situation, hvor vores førstelinjetilbud reelt set heller ikke længere matcher internationale standarder,” siger Judit Meszaros Jørgensen.

Alle de behandlinger, som de senere år er blevet afvist i Medicinrådet, ville, ifølge lægerne, være med til at løfte behandlingskvaliteten og udsigterne til helbredelse for patienter med DLBCL. Men det er især CAR-T-celleterapierne, som det gør ondt at undvære, lyder det. 

Læs mere om danske DLBCL-patienters manglende adgang til CAR-T-celleterapi her.

Fælles for Medicinrådets afslag er, at rådet begrunder dem med, at der ikke er et rimeligt forhold mellem behandlingernes kliniske merværdi og omkostningerne ved behandlingerne sammenlignet med bedste tilgængelige behandling. Desuden argumenterer rådet for, at datagrundlaget for både tafasitamab plus lenalidomid og polatuzumab vedotin plus R-benda er for usikkert til, at rådet reelt kan vurdere behandlingernes effekt og sikkerhed i en dansk kontekst.

At Medicinrådet når frem til, at benefit-risk-forholdet ved en ny behandling ikke står mål med den udgift, der er forbundet med at tage behandlingen i brug, er ifølge Martin Hutchings ”fair” og ikke noget han som fagekspert har nok indsigt i til at gå i rette med. Men at rådet anfægter EMA's og FDA's benefit-risk-vurdering, er svært at tage alvorligt, mener han.

”Når FDA og EMA har vurderet, at studiedata er gode nok til, at en behandling kan blive anbefalet til markedsføring, så er det min klare holdning, at vi har at gøre med en benefit-risk-assessment, der er meget solid. Jeg har stor tillid til de vurderinger, der foretages i FDA og EMA. Så det eneste, der bør stå tilbage, er, om vi i Danmark har råd til at betale dét, det koster,” siger Martin Hutchings.

Det er Tarec Christoffer El-Galaly enig i.

”I Danmark går vi tilsyneladende enegang i vores analyse af evidens. Selvfølgelig skal man ikke blindt følge efter andre, men det ville være mærkeligt, hvis vi var det eneste land, som havde fat i den lange ende. Det er et fair argument, hvis samfundet ikke kan eller vil betale det, behandlingerne koster – men man skal være åben om konsekvenserne for patientbehandlingen, og man skal passe på med at så tvivl om evidensen, da det virker unødvendigt,” siger han.

Effektiviteten af de nye behandlinger er vurderet på højt fagligt niveau på europæisk basis, og tiden hvor man kan læne sig op af store fase III-studier med standardbehandlinger som er ens med alle landes praksis er, ifølge Tarec Christoffer El-Galaly, forbi – og det bliver formentlig endnu mere komplekst i fremtiden.

”Vi er et lille land, og vi risikerer, at firmaerne i fremtiden går uden om os, når de skal markedsføre nye behandlinger. Vores historik vidner jo om, at det ikke nødvendigvis kan betale sig at bruge tid og ressourcer på at søge i Danmark. Selvfølgelig skal vi stille rimelige krav til firmaerne, men det må ikke være så besværligt at komme igennem med nye behandlinger, at vi er det sidste lande de skæver til, når de skal lancere nye behandlinger – for i sidste ende er det patienterne, som betaler prisen for manglen på lægemidler.”

Thomas Stauffer Larsen tilslutter sig sine kollegaer.

”Vi står helt alene i Vesteuropa og i Skandinavien med vores tolkning af data. Det gør det svært ikke at få fornemmelsen af, at rådet pakker deres afvisninger ind i argumenter om dårlig datakvalitet og mangelfulde studiedesigns i stedet for at sige det, som det er. Og hvis det handler om, at man hellere vil give 25 patienter en ny hofte i stedet for at give én patient en CAR-T-behandling, så er det jo den diskussion vi må have ude i det åbne,” siger han.  

Kræver politisk handling

Det er, ifølge Tarec Christoffer El-Galaly, som læge let at male sig selv op et sted, hvor man retter al sin frustration mod Medicinrådet, men det er ikke dér den bør lande, siger han.

”Medicinrådet er sat i verden for at prioritere og forhindre, at udgifterne til medicin stikker af. Så rådet gør jo i og for sig bare det, det er sat i verden til inden for de rammer, det har fået udstukket. Udfordringerne skal løses på et andet niveau. Det bør være politikerne i Folketinget, der åbner op for prioriteringsdiskussionen og ser på, om rammerne for rådets arbejde skal ændres.”

”Det nytter ikke, at vi bliver ved med at foretage små nålestiks-manøvre hver gang en ny behandling bliver afvist i Medicinrådet. Det her er et større strukturelt problem, som kræver, at politikerne tør foretage ret markante ændringer i sundhedsvæsenet. Problemet forsvinder ikke af sig selv.”

Hæmatologisk Tidsskrift er i dialog med Medicinrådet, som desværre ikke nåede at forholde sig til lægernes kritik inden deadline. Medicinrådets svar bringes online, så snart Hæmatologisk Tidsskrift kommer i besiddelse af dem. 

Hæmatologisk Tidskrift og Sundhedspolitisk Tidsskrift arbejder desuden i skrivende stund på at indhente kommentarer til problemstillingen fra relevante folketingspolitikere.

DLBCL i Danmark – incidens og behandling

DLBCL er den mest almindelig form for Non-Hodgkin lymfom (NHL), og i Danmark diagnosticeres der cirka 500 nye tilfælde af sygdommen hvert år. Langt hovedparten af disse får R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin og prednison) som primær behandling. R-CHOP har været standard førstelinjebehandling til DLBCL siden 2003, hvor den erstattede CHOP. Tilføjelsen af anti-CD20-antistoffet rituximab til CHOP har forbedret den progressionsfrie såvel som den samlede overlevelse signifikant for patientgruppen (Coiffier et al, NEJM 2002), og i dag bliver cirka 60 procent af patienterne helbredt af den primære behandling, mens flere opnår langvarig sygdomskontrol.

Oversigt over nye behandlinger til DLBCL i Norden

Tabellen er udarbejdet på baggrund af oplysninger fra Medicinrådet i Danmark, Rådet för nya terapier (NT-rådet) i Sverige og Beslutningsforum i Norge.