Kemoterapi på retræte: Behandling af fremskreden LBCL står overfor store forandringer

Senere i år tager Medicinrådet stilling til, om danske patienter med storcellet B-cellelymfom (LBCL) skal have adgang til det bispecifikke antistof Columvi (glofitamab) i kombination med kemoregimet GemOx efter første tilbagefald. Behandlingskombinationen er én ud af flere, der inden for relativt kort tid har dømt konventionel kemoterapi ude for gruppen af LBCL-patienter, der ikke er kandidater til transplantation eller CAR-T-celleterapi. Introduktionen af de nye regimer vidner om et behandlingslandskab i stor forandring.

Siden juni 2024 har tre fase III-studier med stor overbevisning slået fast, at patienter med fremskreden LBCL, som ikke er kandidater til højdosis kemoterapi med autolog stamcellestøtte (ASCT) eller CAR-T-celleterapi, klarer sig signifikant bedre, hvis de får nye kombinationsterapier frem for konventionel kemoterapi. Studierne viser således utvetydigt, at kemoterapi bør spille en langt mindre rolle i behandling af fremskreden LBCL fremover.

”Studierne har det til fælles, at standardarmen (R-GemOx red.) klarer sig dårligt – og ligegyldig hvilken måde man bygger vores nye lægemidler ind i anden linje-paradigmet, så performer de bedre end standardarmen – endog meget bedre. Det bekræfter med stor overbevisning, at selvstændig behandling med konventionel kombinationskemoterapi ikke er en særlig anvendelig strategi for de her patienter,” siger Martin Hutchings, professor og leder af den hæmatologiske fase 1-enhed på Rigshospitalet.

Den analyse er Tarec Christoffer El-Galaly enig i. Han er klinisk professor ved Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet og overlæge på Klinisk Epidemiologisk Afdeling (KEA), Molekylærmedicinsk Afdeling (MOMA) og Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital samt formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG). Evidensen fra de nyere studier vidner om, at behandlingslandskabet inden for LBCL står over for store forandringer.

Tarec Christoffer El-Galaly

"Det bliver en spændende tid med flere og bedre muligheder for patienterne med tilbagefald. Udover effektivitet, er det også en fordel, at de nye behandlingskombinationer tåles rimelig godt - selv af de ældre patienter, hvor vi normalvis kan være tilbageholdende med fuld dosering af kemoterapi," siger han.

Et stort unmet need

De gældende danske LBCL-guidelines foreskriver, at der ikke er evidens for ét bestemt regime i anden linje (2L) til patienter, der ikke kan tilbydes en kurativ intenderet transplantation eller CAR-T-celleterapi. Patienter i god almen tilstand uden væsentlig komorbiditet behandles typisk med kombinationskemoterapi med eller uden tillæg af rituximab (R) eller tilbydes inklusion i et protokolleret studie, hvis det er muligt.

”Den nuværende anden linje-standard med kombinationskemoterapi virker hos en stor andel af patienterne, og behandlingen er relativt sikker – men den inducerer sjældent langvarigt respons. Det er ingen mirakelkur, og patienterne har et stort unmet need allerede efter første tilbagefald," siger Martin Hutchings.

"Nye lægemidler i form af bispecifikke antistoffer og antistoflægemiddelkonjugater har demonstreret et kurativt potentiale hos en ikke ubetydelig del af patienterne. Så der hersker ingen tvivl om, at vi hellere ville kunne tilbyde patienterne en behandling, hvor disse lægemidler indgår, end vi vil give dem kemoterapi alene.” 

Sammenfaldende resultater

De tre fase III-studier, der over har dømt konventionel kemoterapi ude, hedder STARGLO, POLARGO og SUNMO. STARGLO, der har afprøvet glofitamab plus GemOx versus R-GemOx blandt patienter med tilbagefald af LBCL, rapporterede primære data ved EHA 2024, og ved ICML-mødet i år konsoliderede toårsdata fra studiet de primære fund. POLARGO, som har sammenlignet Polivy (polatuzumab vedotin) plus R-GemOx med R-GemOx alene i en lignende patientpopulation, rapporterede primære data på EHA i år. Og endelig blev de primære fund fra SUNMO præsenteret på ICML-mødet i år. SUNMO har som det eneste af studierne testet en kemofri strategi, og randomiseret patienterne til Lunsumio (mosunetuzumab) plus polatuzumab vedotin versus standardbehandling med R-GemOx.

Til trods for, at interventionerne i STARGLO, POLARGO og SUNMO er vidt forskellige, ender effektdata med at lægge sig bemærkelsesværdigt tæt op ad hinanden. Således viser interventionsstrategien i alle tre studier en signifikant forbedring i samlet overlevelse (OS) sammenlignet med R-GemOx ved at reducere risikoen for progression og død med cirka 40 procent.

”Hvis vi lagde effektkurverne fra de tre studier oveni hinanden, skulle man virkelig studere dem nøje for at se forskel. Det samme gælder kurverne for standardarmene. Sidstnævnte er betryggende, for det forsikrer os om, at studierne har inkluderet sammenlignelige populationer, og at vi derfor kan tillade os at fastslå, at nye behandlingskombinationer generelt er langt mere potente end almindelig kemoterapi,” siger Martin Hutchings.

”Samtidig kan vi godt tillade os at konkludere, at det er slut med at designe LBCL-studier, hvor kontrolarmen får R-GemOx. I kommende studier skal de nye interventioner kunne demonstrere forbedret effekt mod for eksempel CAR-T eller en kombination, der indeholder et bispecifikt antistof.”

STARGLO, POLARGO og SUNMO har inkluderet LBCL-patienter efter både første og andet tilbagefald, men der er ifølge Martin Hutchings bred konsensus om, at studierne hovedsageligt bør betragtes som vidnesbyrd om, hvordan andenlinje skal gribes an. 

”De patienter, som gik ind i studiet i anden linje, havde alle fået nogenlunde samme behandling i første linje, og de var selekteret ud fra, at de ikke var kandidater til autolog transplantation eller CAR-T. Det er en relativt veldefineret population. Patienter, der gik ind i studierne i tredje linje, udgjorde en langt mere heterogen population, hvilket gør det sværere at ekstrapolere data,” siger han.  

Læs mere om resultaterne fra STARGLO, POLARGO og SUNMO nederst i artiklen.

Svært at forbigå 

I april i år besluttede EU-kommissionen at markedsføre glofitamab i kombination med GemOx til behandling af patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) på baggrund af data fra STARGLO. De amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA har ikke anbefalet kombinationen. FDA’s Oncologic Drug Advisory Committee (ODAC) valgte i maj i år at dømme behandlingen ude, primært med henvisning til at studiet havde inkluderet ganske få amerikanske patienter, og resultaterne derfor ikke kunne appliceres på en amerikansk population. 

Data fra henholdsvis POLARGO og SUNMO har endnu ikke været vurderet af de regulatoriske myndigheder i hverken USA eller Europa.

"Første skridt til implementering er formelle godkendelser af myndighederne, og her har vi fortsat kun STARGLO-regimet. Opfølgningstiden på de nye kombinationer er fortsat kort, og tiden må vise om de foreløbige gode resultater holder. Jeg vil gætte på, at de gør. Og jeg tror på, at vi indenfor de næste fem år vil have flere kemofrie behandlinger tilgængelige i Danmark til denne her gruppe af patienter, som tidligere har haft meget få gode behandlingsmuligheder," siger Tarec Christoffer El-Galaly.

I Danmark ligger glofitamab plus GemOx aktuelt til vurdering i Medicinrådet. Rådet oplyser, at der forventes en afgørelse i november i år. Martin Hutchings håber meget, at Medicinrådet vælger at indføre behandlingen som standard til danske patienter.

”Muligheden for at tillægge glofitamab til GemOx ville gøre en stor forskel for de mange patienter, som vi i dag mangler gode behandlingstilbud til i anden linje. Det er dén af de tre nævnte behandlingskombinationer, jeg helst ville have mulighed for at tilbyde patienterne som standard,” siger han. 

Martin Hutchings tilføjer, at det vil undre ham meget, hvis ikke danske patienter får adgang til én af de nye behandlingskombinationer, som er afprøvet i STARGLO, POLARGO og SUNMO. Det er randomiserede data, og de nye kombinationer er sammenlignet med den standard, der anvendes i Danmark. Det bliver svært for Medicinrådet at forbigå, vurderer han. 

Ikke en smutvej

Ifølge Martin Hutchings er den kombination, som er undersøgt i STARGLO (glofitamab-GemOx) umiddelbart den mest attraktive af de tre, og derfor dén han helst så anbefalet til standardbrug herhjemme.

”I SUNMO har de valgt at kombinere det mindst potente bispecifikke antistof vi har – der primært er udviklet til indolente lymfomer – med en ret svag B-celle ADC, som ikke har vist overbevisende single agent-activity. Det er langt fra den mest optimale kombination af de to virkningsmekanismer. Og hvis vi skal se på POLARGO og STARGLO, så vil jeg helt sikkert helst give glofitamab. Glofitamab har vist CR-rater på omkring 40 procent i tungt behandlede patienter og har umiddelbart et kurativt potentiale hos op imod 25 procent. Polatuzumab har vist sig at være en god kombinationspartner, men igen: Som enkeltstof imponerer det ikke. Summen af faktorerne kan ikke altid bruges til at forudsige effekt. Men jeg ved godt, hvad jeg håber mest på,” siger han.

Judit Mészáros Jørgensen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, kommenterede i forbindelse med ICML 2025 på de primære data fra SUNMO til Hæmatologisk Tidsskrift. Hun pointerede, at det en for udvalgte patienter kan være en fordel helt at undgå konventionel kemoterapi.

”Fordelen ved SUNMO versus STARGLO er, at man i SUNMO har anvendt et kemofrit behandlingsregime. Det gør bivirkningsprofilen mere fordelagtig, og så kan mosunetuzumab-polatuzumab formentlig tilbydes til de af vores patienter, der ikke kan tåle kemoterapi,” sagde hun.

Det er Martin Hutchings enig i. Og han er ikke i tvivl om, at fremtidens behandlinger i stadig større omfang bliver uden kemoterapi som kombinationspartner, da kemoterapi ofte ikke er særlig veltålt. Men indtil nye og mere potente kemofrie kombinationer når længere i udvikling, lægger han sit lod i skålen med glofitamab-GemOx. 

”Og har vi en patient, der er egnet til glofitamab-GemOx, som ikke tåler langvarig kombinationskemoterapi, så kan vi jo vælge at justere doseringen eller tidligt i forløbet helt undlade at give kemoterapi.”

Hæmatologisk Tidsskrift: Er det ikke de facto en smutvej til at få lov at give glofitamab monoterapi?

”Nej, hos patienter, der tåler glofitamab plus GemOx, vil jeg klart være fortaler for, at vi giver dét – for det er den kombination, vi har data på fra STARGLO. Men som læger laver vi altid en benefit-risk-analyse af hver enkelt patient. Og vurderer vi, at det ikke er muligt eller rimeligt at give en patient flere serier kemoterapi, så skal vi ikke gøre det,” siger Martin Hutchings.

Potente kombinationer

Dermed ikke sagt, at den hellige gral er velforvaret med glofitamab plus GemOx i 2L. Der er netop flere nye kemofrie kombinationsbehandlinger under afprøvning til samme patientgruppe, og de har i fase I/II-studier vist sig at være ekstrem potente.

”Der er ingen tvivl om, at vi kan gøre det bedre ved at fjerne kemoterapien helt og kombinere bispecifikke antistoffer og ADC’er, som er mere potente. Vi har allerede nu data fra fase I/II-studier, der viser respons- og PFS-rater, der får SUNMO-kombinationen til at blegne,” siger Martin Hutchings. 

Fase Ib-studiet LOTIS-7 er ét af de studier, som afprøver en mere potent bispecifik antistof-ADC-kombination. Her fik patienter med B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL) Zynlonta (loncastuximab tesirine) plus glofitamab, og i de senest rapporterede data viser kombinationen en CR-rate på knap 87 procent i den tungt behandlede population. Til sammenligning fik godt 51 procent af patienterne CR i interventionsarmen i SUNMO. Fase Ib/II-studiet NP39488 er et andet eksempel på et pågående studie, der tester en potent kombination, nemlig glofitamab plus polatuzumab. Her ligger CR-raten på 62 procent. Data herfra publiceres inden længe i Journal of Clinical Oncology. Desuden har bispecifikke CAR-T-produkter vist sig yderst effektive i enkeltarmsstudier.

”Der kan være ældre og skrøbelige patienter, som vil have mest gavn af at få en ’svag’ kombination. Men for langt de fleste patienter, som får første tilbagefald, er der ingen grund til ikke at foretrække en mere potent behandlingsstrategi, hvor betydelig flere vil opnå komplet respons og potentielt blive helbredt,” siger Martin Hutchings.  

Hæmatologisk Tidsskrift: Hvad sker der med bivirkningsprofilen, når to meget potente stoffer kombineres?

”Toksiciteten svarer til summen af komponenterne. Der er bivirkninger til bispecifikke antistoffer og ADC’er, men generelt er kombinationerne veltålte, og vi skal huske, at benchmark er kombinationskemoterapi, som er en krads behandling – og som slår hårdere og hårdere jo mere, patienterne har fået. Med det sagt, så skal vi være meget opmærksomme på bivirkninger til nye behandlinger. De er mindre kendte, især ved længere tids opfølgning,” siger Martin Hutchings.    

Endnu en rutsjebanetur

Behandlingen af LBCL har været i rivende udvikling de senere år, og CAR-T-celleterapi, bispecifikke antistoffer og ADC’er har indtaget en helt central rolle i behandlingen af patienter med fremskreden sygdom. Og snart rykker de moderne lægemidler formentlig ind allerede i 1L. 

Flere steder i verden er det fremtidsscenarie allerede en realitet. Tilbage i 2022 blev data fra fase III-studiet POLARIX publiceret, og de viste, at polatuzumab vedotin plus R-CHP (pola-R-CHP) reducerede risikoen for progression, tilbagefald og død blandt patienter med tidligere ubehandlet intermediær- eller højrisiko DLBCL sammenlignet med R-CHOP. Indtil da havde ingen studier formået at vælte R-CHOP af pinden, men POLARIX demonstrerede en cirka seks procent forbedring i PFS med pola-R-CHP, og den behandlingskombination er således indført som standard i første linje flere steder i verden, blandt andet i USA.

Ydermere pågår fase III-studier med glofitamab og epcoritamab i kombination med R-CHOP eller pola-R-CHP, som har afsluttet deres inklusion. Til subgruppen af patienter med ABC-subtype afprøves andengenerations BTK-hæmmeren Calquence (acalabrutinib) sammen med R-CHOP i første linje. Og endelig afprøves det, om LBCL-patienter, som responderer dårligt på R-CHOP, vinder noget ved tidligt i forløbet at overgå til salvage- behandling med CAR-T-celleterapien Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel).  

”Hvis førstelinjebehandlingen ændrer sig og kommer til at inkludere nogle af de stoffer, vi i dag anvender ved fremskreden sygdom, så vender det op og ned på hele behandlingssituationen igen. For hvad skal vi så tænke om for eksempel bispecifikke antistoffer og CAR-T-celleterapi i de følgende linjer? Det er meget spændende tider – og rækkefølgen af vores behandlinger kommer til at være til stor diskussion de kommende år,” siger Martin Hutchings. 

En del af den diskussion kommer formentlig til at centrere sig om, hvorvidt det giver mening at fyre alt krudtet af i første linje. Eller om der er mere ræson i at gemme nogle af mest effektive våben til de senere linjer.

”Hvis vi er rigtig optimistiske, så kan vi håbe, at tillæg af et bispecifikt antistof til pola-R-CHP i første linje viser sig at forbedre PFS med 15 procent versus R-CHOP. Det giver et number needed to treat på cirka syv. Kan vi være sikre på, at den samme effektgevinst ikke kunne være hentet ved at give et bispecifikt antistof i anden eller tredje linje? Det kræver, at vi kan dokumentere en forskel i samlet overlevelse,” siger Martin Hutchings. 

”Selvfølgelig ville jeg gerne have adgang til det mest effektive, vi har på hylderne i første linje. Når det er sagt, så er de nye behandlinger, der afprøves i fase III nu her, stadig kemobaserede og har fundamentalt de samme udfordringer, som vores nuværende standard – men med en lille forbedring i effekt. Derfor ser jeg det ikke som en kæmpe katastrofe, hvis vi i Danmark ikke får adgang til de nye behandlinger i første linje. Det største unmet need er afgjort adgangen til ny medicin i de senere linjer, hvor flere store behandlingsfremskridt er gået danske patienter forbi de senere år.”  

Læs mere om danske patienters manglende adgang til nye behandlingsfremskridt her.