Nye STARGLO-data bekræfter: Glofitamab plus GemOx forlænger OS i anden linje ved DLBCL
EHA: Columvi (glofitamab) plus kemoterapi øger overlevelsen signifikant sammenlignet med kemoimmunterapi hos patienter med relaps eller refraktær diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), som har fået mindst én tidligere behandlingslinje. Det bekræfter opfølgende resultater fra fase III-studiet STARGLO, som vil få indflydelse på, hvordan recidivsituationen håndteres hos patienter med DLBCL.
De opdaterede data fra STARGLO blev præsenteret som en del af Late Breaking-sessionen på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2024 i midten af juni (abstract #LB3438).
I studiet er patienter med relaps eller refraktær DLBCL, som har fået minimum én tidligere behandlingslinje, blevet randomiseret til enten glofitamab i kombination med kemoterapi (gemcitabin og oxaliplatin, GemOx) eller til kemoimmunterapi (rituximab plus GemOx). Knap to tredjedele af patienterne i studiet havde kun fået én tidligere behandlingslinje ved inklusion. De data, der blev præsenteret på EHA, stammer fra en opfølgende analyse, som er udført på det tidspunkt, hvor samtlige patienter havde gennemført behandlingen (median opfølgning 20,7 måneder), og de viser en signifikant OS-fordel for glofitamab plus GemOx sammenlignet med kemoimmunterapi (25,5 måneder versus 12,9 måneder; HR=0,62; 95% CI 0,43-0,88).
Således bekræfter de nye data resultaterne fra primæranalysen, der blev rapporteret i marts sidste år efter en median opfølgning på 11,3 måneder. Her sås ligeledes en signifikant OS-fordel for glofitamab plus GemOx versus kemoimmunterapi (HR=0,59; 95% CI 0,40-0,89; p=0,011). Studiet mødte således sit primære endepunkt med en reduktion i risiko for død på 41 procent i forhold til standardbehandling. Den mediane OS i glofitamab-armen var på det tidspunkt ikke nået, mens den var ni måneder i kontrolarmen.
Data er meget opløftende, siger Michael Roost Clausen, overlæge ved Hæmatologisk Afsnit på Vejle Sygehus.
”Det er virkelig flotte og lovende resultater. De kommer givet til at få indflydelse på, hvordan vi håndterer recidivsituationen hos patienter med DLBCL, som ikke er egnede til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Vi ser et plateau på OS-kurven i begge behandlingsarme, men for glofitamab ligger plateauet højere og viser, at godt halvdelen af patienterne opnår langvarig remission – og er formentlig helbredt for deres sygdom.”
”Det er en tidsbegrænset behandling med en signifikant effekt på overlevelsen og en bivirkningsprofil, der er forventelig. Alt dette er noget Medicinrådet vægter højt, når de vurderer nye behandlinger. Så jeg tror bestemt, at det er realistisk, at danske patienter vil få adgang til glofitamab plus GemOx – hvis der bliver søgt om det.”
Ikke overraskende
Michael Roost Clausen er ikke overrasket over, at tillæg af glofitamab til kemoterapi efter første tilbagefald viser overbevisende effekt. Det stemmer overens med vores forventninger, konstaterer han.
”Det er ikke overraskende, at bispecifikke antistoffer virker rigtig godt i kombination med andre lægemidler og regimer. Det overraskende var, at de var så effektive som enkeltstofbehandlinger – de færreste havde set det komme, at de ville blive godkendt som monoterapi i tredje linje ud fra fase I/II-data. Det er exceptionelt. Historisk har behandling med monoterapi i lymfom været ineffektivt.”
Glofitamab er i dag godkendt i USA og Europa som monoterapi til DLBCL eller storcellet B-celle lymfom (LBCL) udviklet fra follikulært lymfom (FL) efter ≥2 linjer systemisk terapi. Godkendelserne er baseret på resultater fra fase I/II-studiet NP30179. Søsterpræparatet Tepkinly (epcoritamab) har vist sig lige så effektivt, og er godkendt til de samme indikationer. Epcoritamab testes også aktuelt som mulig anden – eller senere linjebehandling over for kemoimmunterapi hos patienter med DLBCL, som ikke er kandidater til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte (HDT).
Hæmatologisk Tidsskrift: Kommer vi fremadrettet til at se bispecifikke antistoffer rykke helt frem i første linje i kombination med nogle af de etablerede standardregimer til patienter med lymfom?
”Studierne er i gang allerede. Eksempelvis testes epcoritamab sammen med polatuzumab vedotin og R-CHP i første linje til patienter med diffust storcellet B-cellelymfom. De første data fra det studie (EPCORE-NHL-5) er også blevet præsenteret på EHA i år, og det ser spændende ud. Og M20-621-studiet – som vi bidrager med patienter til – undersøger førstelinje R-CHOP plus/minus epcoritamab. Der kører lignende førstelinje-studier med glofitamab. Så ja, det er bestemt en mulighed, at de bispecifikke antistoffer over tid vil rykke helt frem i behandlingsalgoritmen,” siger Michael Roost Clausen.
Link til abstract på data fra EPCORE-NHL-5 fra EHA 2024 kan findes her.
Konkurrerende strategier
Patienterne i STARGLO-studiet var uegnede til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte, og tilhørte således en patientgruppe med begrænsede terapeutiske muligheder. Der er ikke evidens for at anbefale ét bestemt regime i anden linje til patienter med DLBCL, som ikke kan transplanteres. I danske guidelines har det indtil for nylig lydt, at patienterne bør inkluderes i relevante kliniske protokoller. Og for DLBCL-patienter i rimelig god almen tilstand kan andre strategier overvejes, blandt andet rituximab plus GemOx.
I september sidste år kom endnu en mulighed til, da Medicinrådet anbefalede CAR-T-celleterapien Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) til patienter med DLBCL og high-grade B-cellelymfom (HGBL), der recidiverer inden for de første 12 måneder efter at have afsluttet førstelinje kemoimmunterapi – eller er refraktære over for behandlingen. Resultaterne fra registreringsstudiet (ZUMA-7) viste, at behandlingen med axi-cel efter 24,9 måneders opfølgning var overlegen i forhold til standardterapi (HR=0,398; P<0,0001) i den primære analyse af eventfri overlevelse (EFS). I en opdatering af data fra 2023 (47,2 måneders follow-up) var OS-data modne og viste, at axi-cel forbedrede OS signifikant sammenlignet med standardterapi (HR=0,726; P=0,0168).
Michael Roost Clausen vurderer, at glofitamab plus kemoterapi formentlig bliver en behandlingsstrategi, der kommer til at konkurrere med CAR-T-celleterapi i recidivsituationen.
”I Danmark er CAR-T-celleterapi anbefalet som standard til de patienter, som har recidiv inden for de første 12 måneder – og ellers ville være kandidater til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. De bispecifikke antistoffer ligger sig som oplagt mulighed her – særligt ved behov for hurtig sygdomskontrol,” siger han.
Der er fordele og ulemper ved begge strategier. Én af de klare fordele ved de bispecifikke antistoffer er, at de er off-the-shelf-produkter, hvilket gør det muligt at opstarte behandlingen umiddelbart efter, at patienten har fået sin diagnose. Det er især vigtigt for patienter med meget aggressiv lymfekræft, som er i risiko for, at deres sygdom progredierer hurtigt – og som derfor i reglen ikke kan vente seks uger på, at CAR-T-produktet fremstilles. Omvendt er CAR-T-celleterapi en engangsbehandling, der i mindre grad binder patienterne til hospitalet. Desuden er man begyndt at give stråleterapi efter aferese som debulking forud for selve CAR-T-behandlingen for at lindre symptomer og reducere sygdomsburden i den mellemliggende periode.
”Jeg vil helt bestemt antage, at både CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer kommer til at få en plads hos patienter med DLBCL i recidivsituationen. Begge behandlinger er rigtig gode værktøjer at have i kassen, og de vil være relevante i forskellige situationer. Så jeg tror ikke, at den ene behandling vil udkonkurrere den anden,” siger Michael Roost Clausen.
Flere detaljer om studiet
STARGLO inkluderede 274 patienter med DLBCL, som havde modtaget minimum én tidligere behandlingslinje forud for inklusion, og som ikke var kandidater til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Patienterne blev randomiseret 2:1 til enten glofitamab plus GemOx (n=183) eller rituximab plus GemOx (n=91), og stratificeret efter antallet af tidligere behandlingslinjer (1 versus ≥2) og om de var refraktære over for seneste behandling. 62,8 procent af patienterne havde kun fået én tidligere behandlingslinje, 55,8 procent af patienterne havde primær refraktær sygdom, mens 60,8 procent var refraktære over for seneste behandlingslinje. Patienterne var uegnede til autolog stamcelletransplantation (ASCT) grundet enten alder ≥70 år, organdysfunktion, ECOG performancestatus ≥2, ønske om at undgå ASCT eller komorbiditet.
Patienterne i glofitamab-armen modtog op til otte serier glofitamab i kombination med GemOx efterfulgt af op til fire serier glofitamab monoterapi. Patienterne fik én enkelt serie obinutuzumab syv dage forud for den første dosis glofitamab. I første serie blev glofitamab administreret i ugentlig step-up-dosering (2,5/10 mg) indtil måldosis på 30 mg var nået. Herefter hver 21. dag. I kontrolarmen fik patienterne rituximab plus GemOx i op til otte serier også administreret hver 21. dag. Studiets primære endepunkt var OS, mens de sekundære endepunkter inkluderede IRC-vurderet progressionsfri overlevelse (PFS) og komplet remissions (CR)-rate.
Patienterne i glofitamab modtog mediant 11 serier behandling, mens patienterne i kemoimmunterapiarmen mediant modtog fire serier. Foruden at demonstrere en signifikant OS-fordel for glofitamab plus GemOx viste den opfølgende analyse også en forlænget median PFS sammenlignet med kemoimmunterapi (13,8 måneder versus 3,6 måneder; HR=0,40; 95% CI 0,28-0,57) samt forbedret CR-rate (58,5 procent versus 25,3 procent). I primæranalysen fra marts 2023 demonstrerede glofitamab plus GemOx ligeledes signifikante forbedringer af PFS (HR=0,37; 95% CI 0,25-0,55; p<0,0001) samt CR-rate (50,3 procent versus 22,0 procent) sammenlignet med kemoimmunterapi.
Der blev observeret flere bivirkninger (AEs) med glofitamab, inklusiv grad 3-4 AEs (69,4 procent versus 36,4 procent). Der var ligeledes flere grad 5 bivirkninger med glofitamab (8,3 procent versus 4,5 procent) primært drevet af en ubalance i COVID-19 AEs. Og flere alvorlige AEs, primært CRS (54,4 procent versus 17,0 procent). AE-raten var sammenlignelig i de to arme, hvis der blev korrigeret for forskelle i lægemiddeleksponering, lyder det i abstractet. I glofitamab-armen var CRS den hyppigst forekommende AE (grad 1: 31,4 procent; grad 2: 10,5 procent og grad 3: 2,3 procent). ICANS blev observeret hos 2,3 procent af patienterne, og alle tilfælde af ICANS sås samtidig med CRS.
