Nye anbefalinger sikrer gevaldigt løft i behandlingen af MCL - især for yngre patienter

Der var hele fire behandlinger til mantlecellelymfom (MCL) på dagsordenen ved seneste Medicinrådsmøde. To fik ja og to fik nej. Udfaldet vil ændre behandlingssituationen, og sikre et gevaldigt løft for især de yngre, transplantationsegnede patienter, siger overlæge Hans Bentzen. Efter de nye anbefalinger ligner den danske behandlingssituation i langt højere grad den praksis, der anbefales i de europæiske guidelines.

De fire behandlinger, der blev vurderet af Medicinrådet ved det seneste rådsmøde, er alle nævnt som mulige behandlinger i den opdaterede MCL-retningslinje, der blev publiceret i starten af december sidste år. Det er således alle behandlinger, der i faglige kredse er blevet vurderet som relevante for patienter med MCL.

”Behandlingerne har vist sig enten at øge den samlede overlevelse, sikre patienterne længere tid til næste behandling eller reducere toksicitet. Det er helt essentielt, når vi vurderer nye behandlingers potentiale, og vi ved desuden fra undersøgelser, at det også er forhold, der afspejler patienternes præferencer og håb for deres behandlingsforløb. Så det er godt, at Medicinrådet har åbnet op for, at vi kan ibrugtage to ud af de fire behandlinger, der lå til vurdering – især TRIANGLE-regimet har stået højt på ønskelisten længe,” siger Hans Bentzen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital samt forperson for MCL-udvalget under Dansk Lymfom Gruppe (DLG). 

Det tre-armede fase III-studiet TRIANGLE har vist, at yngre (<66 år), transplantationsegnede MCL-patienter opnår længere samlet overlevelse (OS) og reduceret toksicitet, hvis de behandles med Imbruvica (ibrutinib) i tillæg til alternerende induktionskemoimmunterapi (R-CHOP/R-DHAP) efterfulgt af ibrutinib monoterapi sammenlignet med behandlingsregimer, der indeholder autolog stamcelletransplantation. Behandlingen er således et bedre alternativ til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte, som er en meget toksisk behandling.

”Det er et gevaldigt løft, at vi nu kan give de yngre patienter en tablet (ibrutinib red.), som forbedrer deres overlevelse, og som gør, at de kan undgå transplantation. Autolog transplantation er associeret med alvorlige bivirkninger, for eksempel risikerer patienterne at udvikle leukæmi. Så vi er rigtig glade for at kunne udfase transplantationen for alle de patienter, som tåler behandling med BTK-hæmmer. Det er en klar forbedring for både patienter med lav- og højrisikosygdom,” siger Hans Bentzen. 

Med anbefalingen af TRIANGLE-regimet afspejler den danske behandlingssituation nu i høj grad den praksis, der anbefales i de nyeste europæiske retningslinjer for behandling af MCL.

Slut med regionale forskelle

Hæmatologisk Tidsskrift: Er der yngre patienter med MCL, som det fortsat vil være mest fordelagtigt at tilbyde en autolog stamcelletransplantation?

”Der er fortsat visse undergrupper af patienter, hvor vi endnu ikke er afklarede. Internationalt er det blevet drøftet, om højrisikopatienter med en høj proliferationsrate eller TP53-muteret sygdom fortsat vil vinde mest ved at blive transplanteret. Men vi mangler fortsat at få den endelige dokumentation,” siger Hans Bentzen. 

Selvom TRIANGLE-regimet først nu er anbefalet til standardbrug, har de fleste hæmatologiske afdelinger i Danmark allerede en del erfaring med behandlingen. Kort tid efter, at TRIANGLE publicerede primære data i 2024, ansøgte MCL-udvalget om lov til at etablere en national behandlingsprotokol. Den ansøgning blev afvist i tværregional forum med den begrundelse, at behandlingen endnu ikke var vurderet i Medicinrådet. Afslaget har gjort, at afdelingerne har skullet søge om enkelttilladelser i de regionale lægemiddelkomitéer hver eneste gang, de har haft en patient, de vurderede ville have gavn af TRIANGLE-regimet.

”Med den nye anbefaling fra Medicinrådet er vi sikret, at alle relevante patienter får samme standardtilbud uanset, hvilken region de tilhører. At behandlingen ikke længere er dikteret af, hvor i landet patienterne bor, er rigtig positivt,” siger Hans Bentzen.  

Et skuffende afslag

På mødet i sidste uge tog Medicinrådet også stilling til en anden førstelinjebehandling. Det gjaldt Calquence (acalabrutinib) sammen med rituximab og bendamustin (R-benda) til ældre MCL-patienter (≥65 år). Det er en behandling, der er undersøgt i fase III-studiet ECHO, hvor den har vist sig at forbedre den progressionsfri overlevelse (PFS) sammenholdt med R-benda alene, men der blev ikke observeret en signifikant OS-fordel ved tillæg af acalabrutinib. Med reference til manglende dokumentation for effekt på OS, valgt Medicinrådet at afvise behandlingen.

Det er måske ikke så overraskende, at Medicinrådet når frem til den konklusion, vurderer Hans Bentzen, men det betyder ikke, at vi ikke er ærgerlige over udfaldet. Det er en behandling, vi anbefaler i vores guidelines.

”Vi ved, at ældre patienter med højrisikosygdom, ikke har særlig god effekt af de eksisterende standardtilbud: Targeteret behandling har ikke videre god effekt alene, og det har R-benda heller ikke. Så for de patienter, ville det være en fordel at kunne lægge en targeteret behandling oveni R-benda for at løfte effekten. Det kan godt være, at vi ikke vinder noget videre på overlevelsen, men vi kan skyde tiden til progression. Og det er super relevant – især fordi vi har begrænsede muligheder for at tilbyde effektiv behandling i de sene linjer,” siger Hans Bentzen. 

ECHO var et multinationalt studie, hvorfor de enkelte patienters overlevelse afhang af den parathed og de behandlingsmuligheder, de enkelte lande havde ved tilbagefald.  

”I Danmark er tredje linje relativt blottet for effektive behandlingsmuligheder. Vi har netop fået lov til at give venetoclax*, hvilket har vist sig at være en god behandling med lange remissioner for visse patienter, men ellers har vi ikke rigtig noget effektivt. Vi kan hverken give pirtobrutinib eller CAR-T-behandling som standard, og patienter, der når frem til tredje linje har en restlevetid på mindre end et år. Så afslaget er en skuffelse,” siger Hans Bentzen.

"Det skal dog anføres, at acalabrutinib plus R-benda ikke er en tidsbegrænset behandling, og det er et minus. Tidsbegrænsning er væsentligt for at reducere bivirkningerne til behandlingerne."

På de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH i december 2025 blev der præsenteret opdaterede data fra ECHO (50-måneders opfølgning), som viste, at patienter, der fik tillagt acalabrutinib til R-benda sjældnere fik behov for behandling i henholdsvis anden og tredje linje.  

*I forbindelse med det seneste rådsmøde udgav Medicinrådet en behandlingsalgoritme for MCL baseret på rådets nye anbefalinger. Heraf fremgår det, at Venclyxto (venetoclax) kan anvendes som standard i tredje+ linje. Venetoclax har ikke tidligere været anbefalet til standardbrug.

Satser på en omgørelse

I tilbagefaldssituationen har Medicinrådet taget stilling til acalabrutinib monoterapi hos patienter med relaps eller refraktær MCL. Acalabrutinib er undersøgt i fase II-studiet LY-004, som har inkluderet en betydelig andel patienter med dårlige prognostiske faktorer. Studiet havde ingen komparator-arm, men acalabrutinib viste høje responsrater og en acceptabel toksicitetsprofil. Den anden behandling, som Medicinråde tog stilling til i tilbagefaldssituationen var CAR-T-celleterapien Tecartus (brexucabtagene autoleucel, brexu-cel). Brexu-cel er undersøgt i fase II-studiet ZUMA-2 (kohorte 1 og 2), hvor CAR-T-celleterapien er givet til patienter, der har fået tilbagefald efter behandling med kemoimmunterapi og behandling med en BTK-hæmmer. Efter fem års opfølgning sås fortsat vedvarende responser og en høj OS-rate.

Medicinrådet anbefalede på rådsmødet acalabrutinib monoterapi, mens brexu-cel blev afvist.

”Vi har længe vidst, at acalabrutinib og ibrutinib, som er den nuværende standard, er stort set lige effektive. De to BTK-hæmmere er således også ligestillede i vores guidelines. Det er rigtig fint, at vi nu kan skifte frit i mellem de to lægemidler – det kan blive relevant, hvis en patient for eksempel får uacceptable bivirkninger til ibrutinib. Ellers som førstevalg hos patienter med hjertekomplikationer,” siger Hans Bentzen. 

Brexu-cel blev godkendt af EMA til patienter med MCL i tredje+ linje i december 2020, og har også i nogle år været godkendt i Sverige. Behandlingen er for nylig også blevet tilgængelig i Norge. Det er en dyr behandling, og Hans Bentzen havde da også forud for mødet sin tvivl om, hvorvidt prisen ville stå i vejen for en anbefaling.

”Brexu-cel er en super effektiv behandling, som har vist sig at kunne forlænge patienternes overlevelse meget markant i de sene linjer sammenlignet med standard of care. Det er tydeligt, at det er prisen, som har stået i vejen for en anbefaling. Medicinrådet har opfordret firmaet til at vende tilbage med en ny pris eller en bedre aftale. Det håber jeg, at de gør. Det er en behandling, de har fundet ud af at implementere i vores nabolande, så det må også kunne lade sig gøre herhjemme,” siger Hans Bentzen.

I Medicinrådets sundhedsøkonomiske analyse fremgår det, at brexu-cel tillægges 4,51 leveår, mens standard of care (SoC) tillægges 1,93 leveår. Hans Bentzen vurderer, at antal leveår ved SoC er lavere under danske forhold. 

”Patienter med tilbagefald efter BTK-hæmmerbehandling har generelt en rigtig dårlig prognose, så for disse patienter har det høj prioritet at få adgang til brexu-cel. For nu må vi gøre, hvad vi kan for at få patienterne inkluderet i relevante protokoller og så ellers håbe, at beslutningen bliver omgjort.”  

Brexu-cel har også været vurderet til behandling af voksne patienter med relaps eller refraktær B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL). Behandlingen fik afslag i september 2025. Her opfordrede rådet firmaet til at vende tilbage med en ny pris eller en bedre prisaftale. Det har firmaet gjort, men det til trods holdt rådet fast i afslaget, da behandlingen blev revurderet på seneste møde.

Derfor anbefaler Medicinrådet:

Ibrutinib i kombination med alternerende R-CHOP og R-DHAP efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med ibrutinib monoterapi til patienter med MCL, der er egnede til autolog stamcelletransplantation og i god almen tilstand (performancestatus 0-1).

Ibrutinib plus alternerende R-CHOP og R-DHAP efterfulgt af ibrutinib monoterapi har i de tre-armede fase III-studie TRIANGLE vist sig at forlænge PFS og OS. Der er dog usikkerhed om effekten på OS på længere sigt, da patienterne i TRIANGLE er fulgt i forholdsvis kort tid. Ibrutinib er forbundet med mindre risiko for senfølger end den nuværende standardbehandling (autolog stamcelletransplantation). Ibrutinib kan give bivirkninger såsom infektioner, atrieflimren og forhøjet blodtryk, men sammenlignet med bivirkningerne ved en autolog stamcelletransplantation er disse mindre belastende. Ibrutinib er dyrere end den nuværende standard, men meromkostningerne vurderes at være acceptable i forhold til effekten.

Medicinrådets udregninger viser, at behandlingen med ibrutinib vil medføre en meromkostning på omkring 1.090.000 kr. per patient for et gennemsnitligt behandlingsforløb på knap to år. Beregningerne er baseret på officielle listepriser. Der er forhandlet en fortrolig rabat. I den sundhedsøkonomisk analyse estimeres det, at behandlingen kan give en sundhedsgevinst på cirka 2,3 QALY og cirka 2,8 ekstra leveår.

Læs Medicinrådets vurdering her.  

Acalabrutinib til patienter med relaps eller refraktært MCL, som ikke tidligere har fået behandling med en BTK-hæmmer.

Acalabrutinib er undersøgt i fase II-studiet LY-004, hvor behandlingen har vist høje effektrater og acceptabel sikkerhedsprofil. Medicinrådet vurderer, at acalabrutinib har sammenlignelig effekt og bivirkninger som den eksisterende standardbehandling med ibrutinib, hvorfor acalabrutinib bør ses som ligestillet med ibrutinib. Der er heller ikke dokumenteret forskel i livskvalitet. Datagrundlaget bygger på en indirekte sammenligning, og er derfor usikker. Regionerne opfordres til at anvende den af de to behandlinger, der er forbundet med færrest omkostninger hos størstedelen af patienterne. Acalabrutinib kan være et mere hensigtsmæssigt valg end ibrutinib til patienter med blandt andet hjertesygdom.

Behandling med acalabrutinib medfører udgifter på cirka 500.000 kr. for et gennemsnitligt behandlingsforløb på 12 måneder. Omkostningerne er baseret på offentlige listepriser. Der er forhandlet en fortrolig rabat. Hvis analysen baseres på AIP, vil de årlige budgetkonsekvenser være cirka 13,4 mio. kr. for acalabrutinib og cirka 17,8 mio. kr. for ibrutinib, hvilket betyder, at acalabrutinib er cirka 4,4 mio. kr. billigere per år sammenlignet med ibrutinib.

Læs Medicinrådets vurdering her.



Derfor anbefaler Medicinrådet ikke:

Acalabrutinib i tillæg til rituximab og bendamustin (R-benda) til patienter med MCL, som ikke er egnede til autolog stamcelletransplantation.

Acalabrutinib plus R-benda har i fase III-studiet ECHO vist sig at forlænge PFS sammenlignet med R-benda alene, men det er for nuværende ikke påvist, at tillæg af acalabrutinib forlænger OS. Det sidstnævnte lægger Medicinrådet meget vægt på i afslaget. Da acalabrutinib er en tillægsbehandling til den nuværende standard, er behandlingen associeret med flere bivirkninger, hvoraf nogle kan være alvorlige.

Medicinrådets udregning viser, at det vil koste sundhedsvæsenet 1.550.000 kr. mere per patient at lægge acalabrutinib oveni R-benda. Udregningen baserer sig på de offentlige listepriser. Medicinrådet vurderer, at omkostningerne ikke er rimelige i forhold til behandlingens effekt. Der er forhandlet en fortrolig rabat. Rådet har i den sundhedsøkonomiske analyse udregnet sundhedsgevinsten ved at lægge acalabrutinib til R-benda, men estimaterne for QALY og levetidsgevinst er meget usikre. 

Læs Medicinrådets vurdering her.

Tecartus (brexucabtagene autoleucel, brexu-cel) til patienter med relaps eller refraktært MCL, som har fået minimum to tidligere linjer systemisk behandling, inklusiv en BTK-hæmmer. 

Brexu-cel har i fase II-studiet ZUMA-2 (kohorte 1 og 2) vist sig at forlænge patienternes liv sammenlignet med den nuværende standardbehandling (kemoimmunterapi). Brexu-cel er dog en markant dyrere behandling, og Medicinrådet vurderer, at meromkostningerne ikke er acceptable i forhold til sundhedsgevinsten. Rådet fremhæver, at det især skyldes, at der er en betydelig usikkerhed om størrelsen af effekten, og at der ikke er dokumenteret et kurativt potentiale. Det fremhæves desuden, at brexu-cel er associeret med alvorlige og i visse tilfælde livstruende immunologiske - og neurologiske bivirkninger. Der findes ikke dokumentation for, at livskvaliteten forbedres med brexu-cel.

Brexu-cel har en listepris på cirka 2,4 mio. kr. Sammenlignet med eksisterende behandlinger medfører brexu-cel meromkostninger på 2,3 mio. kr. per patient. Der er forhandlet en fortrolig rabat. Medicinrådet estimerer, at brexu-cel kan give en sundhedsgevinst på 2,2 QALY og 2,6 leveår. Sammenligningen baseres på forskellige studier af forskellige patientgrupper. 

Læs Medicinrådets vurdering her.