Professor om glofitamab-afvisning: Jeg er meget skuffet og dybt bekymret på patienternes vegne

Medicinrådet har på rådsmødet onsdag sagt nej til det bispecifikke CD20xCD3-antistof Columvi (glofitamab) som standard til patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) efter andet relaps. Det er patienter, som i dag har begrænsede behandlingsmuligheder, og afvisningen vækker derfor stor skuffelse og bekymring. Det kan ikke retfærdiggøres at forkaste en behandling, der har potentiale til at helbrede en betydelig del af patienterne, siger professor Martin Hutchings.   

I Danmark har patienter med DLBCL ingen effektive standardbehandlinger efter andet relaps. En opgørelse publiceret i november 2023 viser, at patientgruppen har en toårs samlet overlevelse (OS) på 25 procent og en ditto progressionsfri overlevelse (PFS) på 12 procent. Tallene afspejler, at patienterne har et udtalt behov for nye tredjelinjebehandlinger. Men det blev ikke i denne omgang.

”Jeg er meget skuffet og dybt bekymret på patienternes vegne. Desværre er jeg ikke overrasket over rådets beslutning. Den skriver sig ind i en kedelig tradition, som vi har været vidner til i hele Medicinrådets levetid – nemlig, at patienter med malignt lymfom ikke får adgang til samme behandlingsmæssige fremskridt, som patienterne i vores nabolande eller som danske patienter med nært beslægtede sygdomme," siger Martin Hutchings, professor og leder af den hæmatologiske fase 1-enhed på Rigshospitalet.

”Med én enkelt undtagelse – CAR-T-celleterapi i anden linje – er alle behandlinger til malignt lymfom blevet afvist. Og det stiller relaps-patienterne i en rigtig, rigtig kedelig situation.”

Jævnfør den gældende kliniske retningslinje for behandling af DLBCL bør patienter i tredje linje tilbydes den bedst tilgængelige behandling. Hvis deres sygdom er kemosensitiv kan allogen knoglemarvstransplantation i sjældne tilfælde anvendes til at konsolidere behandlingen, hvilket potentielt er en kurativ strategi. Hvis dette ikke er tilfældet, kan det ikke forventes, at tredjelinjebehandling vil være kurativ. Det anbefales derfor, at patienterne tilbydes inklusion i åbne kliniske protokoller.

I strid med resten af verden 

Medicinrådet begrunder afvisningen af glofitamab med, at datagrundlaget for behandlingen er for usikkert. Rådet finder det således ”ikke dokumenteret, at behandling med glofitamab øger overlevelsen for patienter med DLBCL sammenlignet med nuværende standardbehandling med kemoterapi i kombination med rituximab. Samtidig er det usikkert, hvilken af de to behandlinger der er forbundet med de sværeste og fleste bivirkninger,” lyder det.

Medicinrådet forklarer ydermere afvisningen med, at glofitamab er en mere omkostningstung behandling end de nuværende behandlinger. ”Medicinrådet vurderer, at de samlede omkostninger til glofitamab er for høje i forhold til usikkerheden om den dokumenterede effekt af behandlingen,” skriver rådet.

”Jeg vil gerne vove den påstand, at der ikke er nogen medlemmer af Medicinrådet, der med hånden på hjertet kan sige, at glofitamab ikke er en bedre behandling end de kemoregimer, vi ellers kan tilbyde i tredje linje. Det må være prisen, der afgør beslutningen – ikke en faglig bedømmelse. Det er således en økonomisk kalkule pakket ind i nogle konklusioner om effekt og bivirkninger, der går stik imod tilsvarende analyser foretaget af EMA og de lignende råd i vore nabolande. Det er tankevækkende og rigtig trist, at vi i Danmark træffer beslutninger, der er i modstrid med de vurderinger, der træffes i stort set hele resten af verden,” siger Martin Hutchings.

”Jeg har ikke særligt forstand på økonomi, men jeg kan konstatere, at Medicinrådet udregner prisen på en QALY ud fra den tanke, at alle patienter i behandling med glofitamab får 12 serier. Men det er misforstået. Patienter, der ikke opnår komplet respons, stopper inden da. I registreringsstudiet fik patienterne således mediant fem serier. Så hvis billedet skulle stemme overens med virkeligheden, burde QALY udregnes separat for de patienter, som opnår komplet respons – og dem kan vi i næsten alle tilfælde identificere efter blot to behandlingsserier og allersenest efter fem serier.”

Længere opfølgningsdata fra registreringsstudiet (NP30179) viser, at cirka halvdelen af patienterne med komplet respons fortsat er i live og progressionsfrie flere år efter endt behandling.

”Det må antages, at en stor del af de patienter, der opnår komplet respons, er helbredt. Jeg vil godt lægge hovedet på blokken og sige, at mellem 15-20 procent af de patienter, vi har behandlet i de kliniske studier, er helbredt. Det er vel at mærke ofte yngre patienter; nogle ikke ældre end 20-25 år. Så vi har altså at gøre med en behandling, der potentielt kan genvinde hele liv. Her burde man i min optik sondre mellem prisen for en QALY i en tilstand, der ellers i øvrigt er uhelbredelig. Og denne situation, hvor behandlingen kan ændre en uhelbredelig sygdom til noget potentielt kurabelt,” siger Martin Hutchings.   

Ingen direkte sammenligning

Medicinrådets vurdering af glofitamab hviler på data fra fase I/II-studiet NP30179, der har undersøgt effekt og sikkerhed ved glofitamab hos patienter med DLBCL og storcellet B-cellelymfom (LBCL), som havde fået mindst to tidligere behandlingslinjer (mediant tre linjer).

Efter en median opfølgning på 12,6 måneder havde 39 procent af patienterne opnået komplet respons (CR) på behandlingen. Resultaterne var tilsvarende blandt de 52 patienter, der forud for inklusion i studiet havde fået behandling med CAR-T-celleterapi. Størstedelen af de komplette respons (78 procent) holdt minimum 12 måneder, og den 12-måneders progressionsfri overlevelse (PFS) for alle patienter var 37 procent.  

De mest almindelige (≥20 procent) bivirkninger til behandlingen med glofitamab var cytokin release syndrom (CRS), kløe, fatigue og muskuloskeletal smerte. Blandt de patienter, som indgik i studiets sikkerhedsanalyse, fik 63 procent CRS, og ordinationsinformationen indeholder en advarsel om alvorlig eller fatal CRS.

Da der ikke findes en direkte sammenligning af glofitamab og SOC, har det ansøgende lægemiddelfirma valgt at foretage en indirekte sammenligning af samlet overlevelse (OS) for glofitamab i NP30179 med OS-data for kemoterapi (SOC) i SCHOLAR-1, som er et internationalt, multikohorte, retrospektivt observationsstudie, som har evalueret respons- og OS-data hos patienter med refraktært DLBCL efter SOC. Sammenligningen er udført ved en uforankret MAIC (matching adjusted indirect comparison)-analyse.

På baggrund af MAIC-analysen estimerer firmaet en ujusteret Hazard Ratio (HR) for OS for glofitamab versus SOC på 0,56 (95% CI 0,40-0,77) og en justeret HR på 0,42 (95% CI 0,25-0,79).

Data for PFS er kun opgjort i NP30179 og ikke i SCHOLAR-1, hvorfor ansøger har foretaget en sammenligning af PFS-data fra NP30179 med PFS-estimater fra patienter med relaps efter MDACC- og CORAL-studierne, som indgår i SCHOLAR-1. Det er, skriver Medicinrådet, et usikkert sammenligningsgrundlag. Med de modeller Medicinrådet anvender, når rådet frem til, at median-PFS for glofitamab er 6,0 måneder, mens den er 4,4-11,4 måneder for SOC (tabel 7 i anbefalingen).

Mildere bivirkninger end kemo

Medicinrådet vurderer, at sammenligningen af studierne er meget usikker grundet forskelle i studiedesign, samt at det er svært at overføre resultaterne fra NP30179 til danske patienter. Studiepopulationen i NP30179 er yngre, har mindre komorbiditet, og er i det hele taget højselekteret i forhold til danske patienter, lyder det. Med reference til usikkerheden bliver rådets konklusion altså, at de samlede omkostninger til glofitamab er for høje i forhold til usikkerheden om den dokumenterede effekt af behandlingen.

”Data i tredje linje vil meget sjældent være randomiserede, når vi taler DLBCL – for der findes jo ikke en reel komparator-arm. Jeg synes, at det er en fejl alene at fokusere på PFS. Det handler jo langt fra kun om at lægge nogle måneders progressionsfri overlevelse til uhelbredelige patienters liv. Det handler om, at vi med glofitamab faktisk kan helbrede en betydende andel af patienterne i tredje linje. Med bispecifikke antistoffer og CAR-T har vi for første gang nogensinde behandlinger med et kurativt potentiale efter andet relaps. Det er helt udelukket, at nogen patienter vil blive helbredt med kemoterapi i tredje linje,” siger Martin Hutchings.  

”Og så er det helt misforstået at drage en konklusion, der lyder, at der ikke kan påvises en betydende forskel i toksicitet mellem glofitamab og kombinationskemoterapi til svært syge patienter. De bispecifikke antistoffer har milde og meget håndterbare bivirkningsprofiler. Men den indsigt kan måske være svær at opnå, hvis man kun har adgang til tabeller med procenter og grader, og ikke har erfaring med lægemidlet.”

Godkendt i hele verden

Bispecifikke antistoffer til lymfom har været under afprøvning de seneste syv år, og Rigshospitalets fase I-enhed har været involveret i afprøvningen af glofitamab (og andre bispecifikke antistoffer) fra den helt spæde start. På enheden var man i februar 2017 således de første i verden til at give en patient behandling med glofitamab, og Martin Hutchings er førsteforfatter på den første publikation af fase I-data på det bispecifikke antistof.

Uden for Danmarks grænser har bispecifikke antistoffer gået deres sejrsgang de seneste år. Inden for lymfom er det især glofitamab og søsterpræparatet epcoritamab, der har trukket overskrifter. Og sidste år begyndte de regulatoriske myndigheder så at kvittere for potentialet ved at sende lægemidlerne ud på både det amerikanske og europæiske marked. 

I EU er glofitamab som monoterapi indiceret til voksne patienter med relaps eller refraktær DLBCL efter to eller flere linjer systemisk behandling. Epcoritamab som monoterapi har samme indikation, men er ydermere for ganske nylig blevet indiceret som monoterapi til voksne patienter med follikulært lymfom (FL), som har haft relaps på to eller flere tidligere behandlingslinjer.

Epcoritamab ligger aktuelt til vurdering i Medicinrådet som tredjelinjebehandling til DLBCL. Rådet oplyser, at det forventer, at anbefalingen foreligger d. 27. november i år. 

Adgangen til studier er truet

Som det ser ud i dag har danske patienter med aggressive lymfomer god adgang til eksperiment behandling – og det er et held, siger Martin Hutchings.

”Uden adgang til kliniske studier ville patienter med DLBCL være ilde stedt. Så midt i min store ærgrelse og forundring over, at Medicinrådet kan nå frem til denne her konklusion, må jeg glæde mig over, at vi i Danmark kan sikre patienterne den adgang.”

Det er dog, ifølge Martin Hutchings, langt fra givet, at adgangen til eksperimentelle studier er sikret fremover. For jo mere utidssvarende den danske standardbehandling bliver, des sværere bliver det at tiltrække studier. 

”Allerede efter førstelinje har patienter med DLBCL fået en let underlødig behandling sammenlignet med den standard, der er gældende de fleste andre steder i Europa. I anden linje er der så en minoritet af patienterne, der kan få adgang til CAR-T. Alle de øvrige patienter med første relaps samt alle patienter i andet relaps modtager i Danmark som standard kemoterapi. Det er ikke tilfældet i vores nabolande. Det vil sige, at de patienter, vi inkluderer I kliniske studier, ikke repræsenterer den patientpopulation, der er relevant andre steder. Vi har allerede fase I og II-studier, hvor inklusion kræver tidligere behandling med CAR-T og/eller et bispecifikt antistof”

”På et eller tidspunkt holder vi op med at være relevant som studieland. Det er faren. Og når vi derhen – og det er desværre en helt reel og nærliggende risiko –, så har vi hverken relevante standardbehandlinger eller eksperimentelle tilbud. Og så er vores patienter for alvor i bekneb.”

På vej mod første linje

Medicinrådets afslag omhandler glofitamab som monoterapi i tredje linje til DLBCL. Bispecifikke antistoffer undersøges imidlertid allerede som behandlingsmulig i kombination med andre behandlingsregimer længere fremme i linjerne.

Ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s seneste årsmøde blev der således rapporteret opfølgende data fra fase III-studiet STARGLO, der har undersøgt (rituximab plus GemOx) med eller uden glofitamab som  behandling af patienter med DLBCL med et eller flere tilbagefald, som ikke har havde haft gavn af eller ikke var kandidater til højdosiskemoterapi som andenlinjebehandling . Resultaterne demonstrerede en signifikant OS-fordel for glofitamab plus GemOx (25,5 måneder versus 12,9 måneder; HR=0,62; 95% CI 0,43-0,88).

Michael Roost Clausen, overlæge ved Hæmatologisk Afsnit på Vejle Sygehus, kommenterede på resultaterne fra STARGLO, og kaldte dem virkelig flotte og lovende.

”De kommer givet til at få indflydelse på, hvordan vi håndterer recidivsituationen hos patienter med DLBCL, som ikke er egnede til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Vi ser et plateau på OS-kurven i begge behandlingsarme, men for glofitamab ligger plateauet højere og viser, at godt halvdelen af patienterne opnår langvarig remission – og er formentlig helbredt for deres sygdom,” sagde han dengang.

Epcoritamab testes også aktuelt som mulig anden – eller senere linjebehandling over for kemoimmunterapi hos DLBCL-patienter, som ikke kandiderer til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Og begge præparater undersøges aktuelt i kombination med andre velkendte behandlingsregimer helt fremme i første linje.