Nu sker det – danske patienter med B-cellelymfom får adgang til CAR-T i anden linje

Danmark har de senere år markeret sig ved at være et af de eneste lande i Vesteuropa, hvor patienter med recidiv efter B-cellelymfom ikke har haft adgang til CAR-T-celleterapi. Men nu vender det. Medicinrådet anbefalede på rådsmødet onsdag i denne uge Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) i anden linje til patientgruppen.

CAR-T-celleterapi i tilbagefaldssituationen har længe været øverst på de danske lymfom-lægers ønskeliste. Så Medicinrådets anbefaling bliver modtaget med stor glæde.

”Det er et kæmpe løft for en gruppe af patienter med hurtigt tilbagefald af diffust storcellet B-celle lymfom, hvis sandsynlighed for at blive helbredt med kemoterapi er lille. Derfor er vi meget glade på danske lymfompatienters vegne for, at de nu endelig har fået adgang til CAR-T-behandling” siger Tarec Christoffer El-Galaly, formand for Dansk Lymfom Gruppe og professor ved Hæmatologisk Afdeling på Aalborg Universitetshospital.

Hæmatologisk Tidsskrift har den senere tid bragt flere artikler, der har sat fokus på, at behandlingen af DLBCL halter bagefter i Danmark. Alle behandlingsgennembrud er – indtil nu – blevet afvist af Medicinrådet, hvilket har betydet, at patientgruppen reelt ikke har haft adgang til nye behandlinger de seneste 20 år. At patienterne nu får adgang til CAR-T-celleterapi ved første relaps, er således et kursskifte, som bryder med de mange års dødvande. 

Havde forventet en anbefaling

”Jeg tror, at de fleste lymfomlæger – jeg selv inklusiv – havde forventet, at anbefalingen ville komme nu. Overlevelsesdata er meget overbevisende, og derfor har andre lande i Norden og resten af Europa indført CAR-T-behandling som en del af standardtilbuddet de senere år. Så vi var blevet overraskede, hvis rådet var kommet frem til en anden konklusion,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

I vores nordiske nabolande har patienter med tilbagefald efter DLBCL kunnet få CAR-T-celleterapi i tredje linje i flere år, og tidligere i år fik de norske patienter adgang til behandlingen i anden linje.

Lægger sig op ad studiet

Helt præcist har Medicinrådet anbefalet axi-cel til patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) og high-grade B-cellelymfom (HGBL), der er refraktære over for eller recidiverer inden for 12 måneder efter, at de har fået kemoimmunterapi i første linje. Anbefalingen er indskrænket, så den gælder patienter, som er ”kandidater til autolog stamcelletransplantation, som er i god almen tilstand (performance status 0 og 1), og som ikke har behov for anden bridging-terapi end glukokortikoider før axi-cel-behandling”, lyder det i anbefalingen.

”Indikationen er restriktiv og lavet fuldstændig efter kriterierne i registreringsstudiet. Så der bliver nogle begrænsninger på brugen indtil videre. På sigt håber jeg, at indikationen vil blive bredere. Vi ved fra data, der er genereret uden for kliniske studier, at CAR-T-behandling også er effektivt hos patienter, der har behov for bridging udover steroid, inden de får CART behandlingen. I England har man f.eks. god erfaring med brug af stråleterapi. Man skal huske, at nogle af disse patienter har meget aggressiv sygdom. Derfor kan en vurdering af, at en patient kun har brug for steroid hurtigt ændre sig og måske også ændre sig selv efter stamcellehøsten er sat i gang,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Det skal slet ikke forstås som kritik af den nuværende anbefaling, vi er ubetinget meget glade for, at vi i Danmark nu har fået adgang til behandlingen. Vi skal blot være opmærksomme på, at der bliver nogle situationer, som vi skal lære at navigere i, så vi kan håndtere patienterne bedst muligt inden for de rammer. På sigt vil vi få en bedre fornemmelse af, hvordan vi skal bruge CAR-T-celleterapi mest optimalt, herunder i forhold til bridging, patienternes alder og performance.”

Stort arbejde forude

Der er en anden opgave, som, ifølge Tarec Christoffer El-Galaly, ikke ligger ude i fremtiden, men som står lige for og skal sættes i gang nu. Det er at sikre, at alle danske patienter, som hører ind under indikationen, i praksis kan tilbydes axi-cel.

”Nogle afdelinger har arbejdet intenst de seneste år for at blive klar til at give CAR-T-celleterapi, og vil kunne tilbyde behandlingen meget snart, mens andre afdelinger har et stort arbejde foran sig. Så vi skal gøre os umage for at sikre, at patienter fra hele landet får samme tilbud fra første dag,” siger han.

”Det er i særdeleshed vigtigt, at regionerne nu laver aftaler herom, da tid til behandling bliver kritisk. Her må der ikke være forskel i ventetid til CAR-T-behandling for patienter, der primært behandles på CAR-T-centre og de, der ikke gør. Det vil i starten betyde, at en del patienter skal behandles i en anden region end dér, hvor de bor. Og at der skal laves nogle aftaler, der sikrer at overgange bliver smidige og uproblematiske” siger han.

Af anbefalingen fremgår det, at Medicinrådet opfordrer Dansk Lymfom Gruppe til at opsamle data vedrørende behandlingens indikation, effekt, sikkerhed samt tid fra leukaferese til infusion. Rådet vil revurdere anbefalingen efter to års dataopsamling.

”Danish Comprehensive Cancer Center (DCCC) har støttet, at der etableres en protokol til monitorering af CAR-T-behandlingen i Danmark. Vi er i protokolskrivningsfasen, og jeg håber, at den protokol vil kunne dække en del af de monitoreringskrav, Medicinrådet har ønsket. Men vi skal også se på at få integreret flere data omkring CAR-T i LYFO-databasen,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

Medicinrådet forventer et patientoptag på 30 nye patienter årligt. Det fremgår af den økonomiske analyse, at budgetkonsekvenserne vil være cirka 68,7 millioner kroner (udført med AIP).

Markante OS-gevinster

Medicinrådet afviste tilbage i 2019 axi-cel som mulig standardbehandling til patienter med relaps eller refraktær DLBCL efter flere systemiske behandlinger, da rådet vurderede, at der ikke var et rimeligt forhold mellem den kliniske merværdi og omkostningerne til behandlingen sammenlignet med bedste tilgængelige standardbehandling. Afvisningen blev givet på baggrund af toårsdata fra enkeltarmsstudiet ZUMA-1, som undersøgte effekt og sikkerhed ved axi-cel hos 37 patienter med DLBCL eller high grade B-cellelymfom (HGBL).

Den nye anbefaling baserer sig på data fra fase III-studiet ZUMA-7, samt en opdatering fra samme studie fra 2023 med længere tids opfølgning. ZUMA-7 har inkluderet 359 patienter med aggressiv non-Hodgkin B-cellelymfom, der enten var primært refraktære eller med relaps efter ≤12 måneder efter første linje kemoimmunterapi (inklusiv et CD20-antistof). Studiet evaluerede effekten af axi-cel (n=180) versus standardbehandling (n=179) i form af to eller tre serier protokoldefineret, platin-baseret kemoimmunterapi med efterfølgende højdosis kemoterapi og autolog transplantation hos de patienter, som opnåede partielt eller komplet respons. Studiets primære endepunkt var eventfri overlevelse (EFS) defineret ved progression, opstart af ny behandling, manglende respons efter seks måneder eller død.

Data viser, at behandlingen med axi-cel efter 24,9 måneders opfølgning var overlegen i forhold til standardbehandling (HR=0,398; P<0,0001) i den primære analyse af EFS. Ved opdateringen af data fra 2023 (47,2 måneders opfølgning) var de samlede overlevelsesdata (OS) modne. De viser, at axi-cel demonstrerede en statistisk signifikant forbedring i OS sammenlignet med standardbehandling (HR [95% CI] 0,726 [0,540-0,977]; stratificeret log-rank 1-sidet P-værdi=0,0168 [effektivitetsgrænse 0,0249]). Den mediane OS var ikke nået med axi-cel, mens den var 31,1 måneder i standardarmen. 48-måneders OS-estimater var højere med axi-cel (54,6 versus 46,0 procent), og OS-fordelene var konsistente på tværs af de prædefinerede subgrupper. 

Realworld-data tyder på OS-gevinsten endog kan være endnu højere uden for kliniske trials. Svenske realworld data på kommerciel CAR-T-behandling viser således en toårsoverlevelse på 68 procent, når behandlingen gives i tredje linje. Disse data blev præsenteret til den internationale konference på malignt lymfom (ICML), der blev afholdt i Lugano i juli i år. Til sammenligning viser danske data, at lymfekræftpatienter, som får ’anden behandling’ i tredje linje, har en toårsoverlevelse på cirka 20 procent.