”De nye data ser lovende ud – vi ser nogle rigtig flotte responsrater i en højrisikopopulation. Data lægger sig i slipstrømmen af de data, vi har set fra tidligere studier af CAR-T-celleterapi i første linje. Det er interessant,” siger Thomas Stauffer Larsen.
Endnu et studie bekræfter potentialet ved CAR-T i første linje til LBCL
De patienter med storcellet B-cellelymfom (LBCL), der ikke helbredes på den nuværende førstelinjestandard, lader til at have god effekt af CAR-T-celleterapi upfront. Det bekræfter endnu et studie. Men vi er udfordrede af, at den prædiktive værdi af PET-CT er begrænset, og at det derfor er svært at identificere de patienter, som vil have gavn af den intensiverede behandlingsstrategi, siger professor Thomas Stauffer Larsen.
Hovedparten af patienter med LBCL helbredes af den etablerede førstelinjebehandling (kemoimmunterapi red.), men for cirka 30 procent af patienterne er det ikke tilfældet. Traditionelt har man forsøgt at forbedre udbyttet for højrisikopatienterne ved at tillægge lægemiddel X til R-CHOP, men succesraten har været lille. Det er således stort set kun POLARIX-studiet, der har vist effekt i form af en mindre PFS-gevinst.
”Vi afventer fortsat endelige data fra de studier, der undersøger tillæg af bispecifikke antistoffer til R-CHOP, men der er umiddelbart behov for at tænke i nye baner, hvis vi vil gøre os håb om at gøre det bedre for den tredjedel af patienterne, der ikke har optimalt udbytte af den nuværende førstelinjestandard. Og her lader det til, at det at anvende et PET-CT-adapteret respons og intensivere med CAR-T-celleterapi ved begrænset udbytte af kemoimmunterapi, kan være en vej at gå,” siger Thomas Stauffer Larsen, professor på Syddansk Universitet (SDU) og overlæge ved Hæmatologisk Afdeling X på Odense Universitetshospital.
Under det seneste europæiske CAR-T-cellemøde (EBMT CART26), der blev afholdt midt i februar i år, blev der præsenteret interimdata fra et igangværende fase II-studie, der tester det nye CAR-T-produkt rapcabtagene autoleucel (rapca-cel) i første linje ved højrisiko LBCL. Data føjer til den eksisterende evidens og bekræfter, at det at rykke CAR-T-celleterapi frem i første linje, kan være en effektiv strategi hos højrisiko LBCL-patienter.
”De nye data ser lovende ud – vi ser nogle rigtig flotte responsrater i en højrisikopopulation. Data lægger sig i slipstrømmen af de data, vi har set fra tidligere studier af CAR-T-celleterapi i første linje. Det er interessant,” siger Thomas Stauffer Larsen.
Der har tidligere været publiceret data fra fase II-studiet ZUMA-12, der har undersøgt Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) som en del af førstelinjebehandlingen af højrisiko LBCL. De lovende data har ført til, at axi-cel nu undersøges i en fase III-afprøvning i ZUMA-23-studiet. Her foreligger endnu ingen data.
Tegner lovende
Det nye studie har inkluderet LBCL-patienter med en IPI-score på 3-5 og/eller high grade lymfomer (MYC og BCL2 og/eller BCL6-rearrangement). Efter to serier standard førstelinjebehandling (R-CHOP. R-CHP-Pola eller R-EPOCH) blev patienterne PET-CT-scannet. De patienter, der havde et utilstrækkeligt respons (stabil sygdom eller partielt respons (PR)), fik tilbudt lymfodepletion efterfulgt af én dosis rapca-cel (12,5x106 CAR-T-celler). Ved behov kunne patienterne efter leukaferese behandles med en ekstra serie kemoimmunterapi. Studiets primære endepunkt var komplet responsrate (CRR), mens sekundære endepunkter var samlet responsrate (ORR), responsvarighed, progressionsfri overlevelse (PFS), eventfri overlevelse (EFS), samlet overlevelse (OS) samt bivirkninger og cellulær kinetik.
Ved data-cutoff havde 37 patienter fået rapca-cel, og de var mediant fulgt i 4,2 måneder. hos de 31 patienter, som var fulgt i ≥1 måned post-infusion var CRR 74 procent, mens ORR var 90 procent. Der sås ingen grad ≥3 CRS, mens otte procent af patienterne oplevede grad ≥3 ICANS. Der var ikke rapporteret tilfælde af død eller sekundær malignitet ved data-cutoff.
”Det er uden tvivl flotte responsrater, men det er svært at sige noget konklusivt med så kort opfølgningstid. Det er endnu et signal om, at konceptet med CAR-T-celleterapi i første linje er spændende og tegner lovende til højrisikopopulationen,” siger Thomas Stauffer Larsen.
”Det skal dog pointeres, at de patienter, som indgår i studiet, er halvt inde i et standard R-CHOP-forløb, når de bliver behandlet med CAR-T-celleterapi – og nogle får endog endnu en serie R-CHOP som bridging efter leukaferese. Så det er svært at sige, om den effekt, vi ser, er et konsekvens af kemoimmunterapien eller CAR-T-celleterapien. I princippet kunne en del af de patienter, der var i PR efter to serier R-CHOP, have konverteret til CR efter yderligere R-CHOP-behandling. Vi er nødt til at se randomiserede data, førend vi kan konkludere, at CAR-T-vejen er den rette vej at gå.”
Vanskelig udvælgelse
Omend tilgangen, hvor standard førstelinjebehandlingen intensiveres med CAR-T-celleterapi hos patienter med højrisikosygdom med et suboptimalt PET-CT-adapteret respons tegner lovende, er den ifølge Thomas Stauffer Larsen forbundet med flere udfordringer. Én af udfordringerne handler om patientselektion.
”Dilemmaet er, at vi har en ret god førstelinjestandard som helbreder syv ud af ti patienter. Det betyder, at vi skal være meget præcis i vores selektion af de patienter, som har brug for en mere intensiv behandling – for ellers risikerer vi at overbehandle patienter, som havde klaret det godt på den etablerede standard,” siger Thomas Stauffer Larsen.
”De studier, som undersøger CAR-T-celleterapi i første linje – inklusiv det nye studie her – forsøger naturligvis at risikostratificere og selektere de rigtige patienter til det intensiverede behandlingsforløb. Men problemet er, at de stratificeringsredskaber, vi har til rådighed i dag, har deres begrænsninger. IPI er det bedste værktøj vi har i dag, men dét differentierer patienterne ud fra simple kliniske parametre og fortæller reelt ikke noget om sygdommens underliggende biologi.”
I studiet af rapca-cel lyder det, at patienterne skal have en IPI-score på ≥3 for at kunne inkluderes. Det samme var tilfældet i ZUMA-12-studiet. I det randomiserede ZUMA-23-studie har man skærpet kriteriet og sagt, at patienterne skal have en IPI-score ≥4 for at kunne inkluderes.
”Når vi nu ikke har bedre stratificeringsværktøjer til rådighed, så er den bedste måde at gøre det på, dén man har valgt i ZUMA-23. Her har man sat IPI-inklusionskriteriet så højt, at man med overvejende sandsynlighed sikrer, at man får ekskluderet de patienter, som kan helbredes på R-CHOP,” siger Thomas Stauffer Larsen.
En anden essentiel udfordring handler om den prædiktive værdi af PET-CT-scanning hos patienter med LBCL. Den PET-CT-adapterede behandlingsstrategi har længe været anvendt til at planlægge førstelinjebehandling af patienter med klassisk Hodgkin lymfom, men inden for LBCL viser evidensen, at den prædiktive værdi af scanningen langt fra er lige så god.
”Vi tror på, at de begrænsninger, der ligger i PET-CT, kan kompenseres med ctDNA, og at vi på den måde vil blive bragt tættere på at kunne tilpasse behandlingen og intensivere den ud fra en tidlig responsevaluering. Men det mangler at blive valideret,” siger Thomas Stauffer Larsen.
Hård konkurrence
Rapca-cel er ligesom de resterende CAR-T-produkter, der aktuelt er på markedet til lymfom, målrettet CD19. Produktet adskiller sig imidlertid ved at være fremstillet på en ny platform (T-ChargeTM), hvilket fremskynder fremstillingsprocessen. I abstractet fra EBMT CART26 oplyses det, at manufaktureringen foregår på under to dage.
“Det er helt klart en fordel at få fremskynder fremstillingstiden. På den måde får man et CAR-T-produkt, som ikke har nået at ekspandere så meget ex-vivo. Det tyder på, at det at behandle med mindre udtrættede CAR-T-celler giver en mere gunstig toksicitetsprofil og en bedre langtidseffekt,” siger Thomas Stauffer Larsen.
Han understreger, at den oplyste fremstillingstid på under to dage i praksis vil være længere. Produktet skal blandt andet kontrolleres og transporteres fra produktionsstedet, inden patienterne kan få det. I praksis vil vene-til-vene-tiden formentlig nærme sig to uger, vurderer Thomas Stauffer Larsen.
”I dag kan vene-til-vene-tiden snildt være det dobbelte. Så det er en klar forbedring, som jeg tror, kan give en bedre produktkvalitet. Det er helt bestemt et relevant konkurrenceparameter, og et sted mange firmaer sætter ind på at forbedre nu, hvor næste generation af CAR-T-produkter snart kommer væltende,” siger han.
Rapca-cel undersøges til en bred række af indikationer. Det omtalte fase I/II-studie har fire arme. I de andre tre arme undersøges rapca-cel i kombination med Imbruvica (ibrutinib) til patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og som monoterapi i tredje+ linje til patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) samt til patienter med relaps eller refraktær akut lymfatisk leukæmi (ALL). Desuden undersøges rapca-cel i tidlige studier til en række inflammatoriske sygdomme, heriblandt sklerose og forskellige former for gigt.
