DMSG-forperson: Jeg ved ikke, om jeg skal grine eller græde

Medicinrådets prioritering i ny myelomatose-rekommandation vækker undren. Det var bestemt ikke sådan, vi helst havde set det, siger myelomatoselægernes forperson.

Prioriteringen af førstelinjebehandlinger til patienter med nydiagnosticeret ikke-transplantationsegnet (HDT) myelomatose fremgår af en ny lægemiddelrekommandation, som Medicinrådet netop har offentliggjort. Her er de behandlinger, som rådet har vurderet er klinisk ligestillede, rangeret efter deres samlede omkostninger.

Den nye lægemiddelrekommandation afspejler ikke anbefalingerne i den behandlingsvejledning, som udkom i april i år. Her lød det, at førstevalget for mindst 60 procent af de ældre og skrøbelige myelomatosepatienter skulle være et CD38-baseret firestofregime, Darzalex (daratumumab) plus VRd eller Sarclisa (isatuximab) plus VRd. I rekommandationen er isatuximab-VRd (Isa-VRd) rykket ned som andet valg, mens daratumumab-VRd (Dara-VRd) slet ikke indgår som en behandlingsmulighed.

Den prioritering bliver mødt med skuffelse og forvirring. 

”Jeg ved ikke, om jeg skal grine eller græde. Vi er naturligvis glade for at have fået adgang til et CD38-antistof i første linje til de ældre i en firestofs-kombination – det har vi efterspurgt længe. Men omvendt er det ikke mit ønske som kliniker at skulle give VRd som førstevalg til 60 procent af patienterne. Hvis vi skal følge registreringsstudiet, skal vi give bortezomib to gange ugentligt, og det giver alvorlig neuropati for langt de fleste,” siger Ida Bruun Kristensen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling X i Odense og forperson for Dansk Myelomatose Studie Gruppe (DMSG). 

”Lægemiddelrekommandationen afviger markant fra behandlingsvejledningen, hvor man når frem til, at de CD38-baserede firestofregimer bør være førstevalg for de fleste patienter – og nu ender Medicinrådet så med at anbefale noget helt andet. Det er skuffende, at det endnu en gang er prisen, der skal trumfe dét, vi som faglighed vurderer, er det mest hensigtsmæssige for patienterne.”

Den nye lægemiddelrekommandation træder i kraft fra 1. oktober. 

Højt på ønskelisten

Blandt myelomatose-læger er der bred enighed om, at CD38-baserede firestofregimer klart er at foretrække som førstevalg, både til HDT-egnede og ikke HDT-egnede patienter. Agoston Gyula Szabo, afdelingslæge ved Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme og lektor ved Købehavns Universitet (KU), har for eksempel udtalt følgende om regimernes potentiale i den brede myelomatosepopulation:

”(…) Hvis vi får mulighed for at tilbyde de her fantastisk effektive og veltålte behandlinger på et tidspunkt, hvor sygdommen er mere følsom for behandling, så vil det være et gennembrud, og noget, der kan bringe sygdommen i ro i årevis. Det er jo ikke en kurativ strategi, men for ældre patienter kan det måske betyde, at de kun får brug for denne ene behandling – og ikke skal ud i en masse behandlingsskift (…)”

Ida Bruun Kristensen har ligeledes ved en tidligere lejlighed sagt, at data fra registreringsstudierne bestemt taler for at gøre CD38-baserede firestofregimer til førstevalg blandt yngre og ældre myelomatosepatienter.  

”Det er meget overbevisende data, og set fra et fagligt synspunkt er der ingen tvivl om, at firestofregimerne er de mest effektive behandlinger, vi har til rådighed i dag. Det er der også bred enighed om i internationale guidelines. Men fagligheden er jo ikke dét eneste, der spiller ind, når der skal træffes beslutninger. Økonomi er altid en faktor, og her ved vi endnu ikke, hvordan tingene falder ud,” sagde hun.

Efter cirka fem års opfølgning viste registreringsstudiet for Isa-VRd (IMROZ), at Isa-VRd reducerede risikoen for progression eller død med 40 procent sammenlignet med VRd alene. Dara-VRd-kombinationen er testet i fase III-studiet CEPHEUS, og her sås det, at risikoen for progression eller død var 43 procent lavere for Dara-VRd versus VRd ved fem års opfølgning.

”Når Medicinrådet ikke anbefaler firestof-induktion som førstevalg til de ældre patienter, kan jeg godt frygte, at vi kommer til at se det samme gentage sig for de yngre – medmindre et af firmaerne kommer med et virkelig godt pristilbud. Det bekymrer mig,” siger Ida Bruun Kristensen.

”Det vil være et paradoks, hvis vi kan give firestofs-behandling til de ældste og skrøbeligste patienter, mens de yngre, ikke transplantationsegnede patienter – hvor sygdommen i gennemsnit medfører det største tab af restlevetid – kun kan få trestofs-behandling."

Svært at forstå

Lægemiddelrekommandationen foreskriver, at mindst 60 procent af patienterne bør få behandling med VRd. De resterende 40 procent af patienterne vurderes ikke at skulle have bortezomib på grund af enten alder (≥80 år), funktionsniveau eller kontraindikation, herunder eksisterende svær perifer neuropati. Her anføres daratumumab plus lenalidomid og dexamethason som mulighed. Alternativt lenalidomid og dexamethason alene, hvis patienten ikke tåler behandling med et CD38-antistof. Isa-VRd optræder som andetvalg i den nye lægemiddelrekommandation.

”Jeg har svært ved at forstå den måde, Medicinrådet forholder sig til evidens på. Hvad angår behandlingen med VRd, mener rådet, at vi bør følge den måde, behandlingen administreres i registreringsstudiet (SWOG S0777) med to gange bortezomib om ugen. Men når det kommer til Isa-VRd lyder det, at bortezomib skal opstartes i en justeret dosis, som afviger fra den, der er anvendt i registreringsstudiet (IMROZ). Det er en afvigelse fra studiedata, som der mig bekendt ikke er dokumentation for,” siger Ida Bruun Kristensen. 

”Hvilke data der ligger til grund for selektionen af de plus 80-årige til Isa-VRd, er mig heller ikke klart, da IMROZ havde et alders-maksimum på netop 80 år.”

I lægemiddelrekommandationen lyder det, at bortezomib skal opstartes i justeret dosis, når lægemidlet gives sammen med isatuximab (og Rd), enten én gang ugentligt eller med lavere dosis/m2. Der henvises til bortezomibs produktresumé som dokumentation.

Skal? Skal ikke?

Hæmatologisk Tidsskrift: Hvordan administrerer I bortezomib i klinisk praksis? Giver I de to ugentlige doser, når I behandler ældre patienter med VRd?

”Nej, det gør vi meget sjældent. Vi ved fra SWOG S0777, at tre fjerdedele af patienterne får alvorlig neuropati. De ældre tåler det simpelthen ikke. Jeg ville kun overveje det hos patienter med meget aggressiv sygdom eller patienter med nyresvigt, hvor vi anvender to ugentlige doser initialt, men oftest skifter til ugentlige doser efter én til tre serier på grund af begyndende neuropati,” siger Ida Bruun Kristensen.

”Men jeg undrer mig over, at Medicinrådet anvender og sammenholder evidens af så vidt forskellig karakter, når rådet udarbejder deres lægemiddelrekommandation. Det er en selektiv måde at tolke data på. Som kliniker efterlades jeg i et tomrum. Skal jeg give VRd med ugentlig administration af bortezomib til de fleste af mine patienter – selvom det ikke er anført nogen steder?”

I det hele taget mener Ida Bruun Kristensen, at kommunikationen fra Medicinrådet ofte er uklar.

”Som klinikere har vi ofte svært ved at forstå Medicinrådets arbejdsgange og den måde, informationerne fra rådet drypvis bliver serveret for os. Jeg synes, at det er et tiltagende problem. Bare den seneste måned har jeg modtaget to forespørgsler fra kollegaer, der var i tvivl om, hvorvidt en behandling var anbefalet eller ej efter at have læst på Medicinrådets hjemmeside. Så er der altså et eller andet kommunikationsmæssigt, der rammer forbi skiven,” siger hun.   

Falder på prisen

Medicinrådet udarbejder de omkostningsanalyser, der udgør grundlaget for lægemiddelrekommandationen, på baggrund af det kliniske sammenligningsgrundlag i behandlingsvejledningen. Medicinrådet kan undlade at anbefale én eller flere ligestillede behandlinger, hvis de priser, lægemiddelfirmaerne tilbyder, vurderes at være for høje i forhold til andre ligestillede lægemidler eller den dokumenterede effekt. Og det er sket i den nye lægemiddelrekommandation. Dara-VRd indgår således ikke i rekommandationen, fordi behandlingen er forbundet med ”væsentligt højere omkostninger” sammenlignet med den klinisk ligestillede behandling med isatuximab-VRd, lyder det.

Ida Bruun Kristensen havde gerne set, at begge CD38-baserede regimer indgik i rekommandationen, men når nu det ikke er tilfældet, er hun glad for, at ét ud af de to er gjort tilgængeligt. 

”Der er stor enighed om, at det er en fordel for patienterne at få tillagt et CD38-antistof i første linje – om det er det ene eller det andet, det har jeg ikke stærke holdninger til. Men det er selvfølgelig altid godt med flere spillere på markedet for at øge konkurrencen og presse prisen ned,” siger hun.

Isa-VRd blev første gang vurderet af Medicinrådet i april i år, hvor behandlingen blev afvist med den begrundelse, at effekten på overlevelse (OS) var usikker, samt at behandlingen var væsentligt dyrere end de eksisterende standardbehandlinger til nydiagnosticerede myelomatosepatienter, som ikke er egnede til HDT. Til trods herfor optræder Isa-VRd som førstevalg i behandlingsvejledningen. Det gør Dara-VRd også – om end behandlingen ikke havde været vurderet i Medicinrådet, dengang vejledningen blev publiceret. 

Medicinrådet forklarer

Hæmatologisk Tidsskrift rakte i forbindelse med udgivelsen af behandlingsvejledningen ud til Medicinrådet for at få svar på, hvordan situationen skulle tolkes. Medicinrådet gav følgende skriftlige forklaring:

”I behandlingsvejledningen har Medicinrådet alene taget stilling til den kliniske effekt samt bivirkninger ved lægemidlerne til patientgruppen. I den kliniske rækkefølge tages ikke stilling til pris. Derfor indgår Isa-VRd og Dara-VRd, selvom de aktuelt ikke er anbefalede af Medicinrådet. 

”Efter næste udbud vedrørende de lægemidler, der indgår i den opdaterede vejledning, tager Rådet stilling til opdatering af lægemiddelrekommandationen, herunder om Isa-VRd og Dara-VRd kan anbefales som standardbehandling via lægemiddelrekommandationen. Det vil afhænge af virksomhedernes pristilbud.”

I juli i år godkendte Medicinrådet Isa-VRd til myelomatosepatienter, der ikke er egnede til HDT. Anbefalingen er først gældende fra oktober, når lægemiddelrekommandationen træder i kraft. Dara-VRd er ikke indplaceret i rekommandationen, hvorfor behandlingen ikke er anbefalet.