Professor om Medicinrådets afvisning af BrECADD: Et tilbageslag for patienter med Hodgkin lymfom

Medicinrådets afvisning af BrECADD-regimet til yngre patienter med avanceret Hodgkin lymfom vil formentlig føre til flere tilfælde af alvorlig kardiologisk sentoksicitet, advarer professor Martin Hutchings, som ærgrer sig over afgørelsen.

Beslutningen om at afvise antistof-lægemiddelkonjugatet Adcetris (brentuximab vedotin) i kombination med etoposid, cyklofosfamid, doxorubicin, dacarbazin og dexamethason (BrECADD) til behandling af patienter med ikke tidligere behandlet CD30-positiv avanceret Hodgkin lymfom (HL) blev truffet på Medicinrådsmødet i slutningen af september.

Det overrasker ikke Martin Hutchings, professor og leder af Rigshospitalets hæmatologiske fase I-enhed, at BrECADD fik afslag i Medicinrådet. Som han udtrykker det, har rådet ikke ligefrem ry for at kaste om sig med positive anbefalinger af ny medicin på lymfomområdet. Men ikke desto mindre er afslaget en stor skuffelse.

”Det ærgrer mig meget, at prisen skal være afgørende for, at især de unge patienter med avanceret Hodgkin lymfom ikke får den bedst mulige behandling. BrECADD er et effektivt regime, som meget hurtigt helbreder de fleste patienter. Behandlingen er veltålt, og størstedelen af patienterne kommer igennem uden alvorlige komplikationer og kan vende tilbage til livet og til arbejdsmarkedet,” siger han.

”Jeg håber på en ny prisforhandling i fremtiden. For som jeg ser det, handler afslaget om pris – ikke andet.” 

Danske såvel som europæiske guidelines (EHA og ESMO) anbefaler BrECADD, og behandlingen blev godkendt af Europa-Kommissionen i juni sidste år. Den danske vejledning angiver, at patienter med avanceret HL under 60 år uden betydende komorbiditet kan behandles med enten BEACOPPesc eller BrECADD. I et indledende afsnit uddybes det imidlertid, at BrECADD er det foretrukne af de to regimer. Behandlingen medfører ”bedre effekt og mindre toksicitet” og er samtidig associeret med ”betydelig mindre risiko for senkomplikationer og en bedre chance for helbredelse”, hvilket må forventes at reducere de samlede samfundsøkonomiske – og personlige konsekvenser, lyder det. 

Frygt for sentoksicitet

Som et af argumenterne for at afvise BrECADD angiver Medicinrådet, at det er usikkert, om BrECADD samlet set er et bedre behandlingsvalg end nogle af de andre alternativer, som findes til BEACOPPesc. Med andre alternativer henvises primært til Opdivo (nivolumab) kombineret med doxorubicin, vinblastin og dacarbazin (Nivo-AVD). Nivo-AVD blev anbefalet af Medicinrådet i juni i år til behandling af voksne og unge patienter ≥ 12 år med tidligere ubehandlet klassisk HL stadie III og IV – det vil sige en overlappende population i forhold til indikationen for BrECADD.

Martin Hutchings mener – modsat Medicinrådet – ikke, at der kan herske tvivl om, at BrECADD er den bedste af de to behandlinger til en stor del af de unge patienter med avanceret HL. BrECADD og Nivo-AVD har vist sammenlignelige overlevelsesrater i de respektive registreringsstudier (1,2). Men hvad angår sentoksicitet er behandlingerne forskellige, og det er dét, der får Martin Hutchings til at pege på BrECADD som det foretrukne regime.

”For det første giver nivolumab hyppige immunrelaterede bivirkninger, som undertiden kan være alvorlige og irreversible. I den mindre alvorlige ende kan nævnes, at mellem fem og syv procent af alle patienter får ødelagt deres skjoldbruskkirtel, og bliver afhængige af behandling med stofskiftehormon resten af livet. Det er bare én ud af en lang række af immunrelaterede bivirkninger, der blandt andet også omfatter pneumonitis, colitis og hepatitis.”

”Men endnu vigtigere er, at vi med Nivo-AVD udsætter vi patienterne for betydeligt højere doser antracyklin, hvilket beviseligt øger risikoen for kardiologisk sentoksicitet og således medfører overdødelighed af hjertekarsygdom. Som landet ligger lige nu – hvor vi ikke har adgang til BrECADD – vil vi være nødsaget til at lade vores patienter betale den pris. Det gør mig alvorligt bekymret,” siger han.

Flere skridt tilbage

Udviklingen inden for behandling af avanceret HL har de senere år handlet om at reducere den toksicitet, der er forbundet med de intensive kemoregimer. Med BEACOP-DAC (en modificeret version af BEACOPPesc, hvor kemostoffet procarbazin er erstattet af dacarbazin) fjernede man et toksisk kemostof, der blandt andet er associeret med infertilitet, fra BEACOPPesc-regimet. Og med BrECADD blev bleomycin, der blandt andet er associeret med svær lungeskade, erstattet af det mindre toksiske brentuximab vedotin.

”Vi har ikke randomiserede data, der viser, at BEACOP-DAC ikke er mindre effektivt end den nuværende standardbehandling med BEACOPPesc, og derfor vil de fleste unge patienter med avanceret Hodgkin lymfom fremover formentlig blive startet op i Nivo-AVD, hvor data er meget solide. Det er her den højeste grad af evidens foreligger, og vi er nødt til at lade hensynet til helbredelse råde,” siger Martin Hutchings.

”Men med Nivo-AVD giver vi flertallet af patienterne næsten dobbelt så meget antracyklin, som patienterne ville have fået, hvis vi havde haft mulighed for at behandle dem med BrECADD. Patienterne får en kumulativ dosis antracyklin på 300 mg per kvadratmeter over et halvt år – det er mængder, som vil gøre enhver kardiolog særdeles bekymret.”

Adskillige studier har gennem årene vist, at kemoterapi – især antracykliner – er associeret med signifikant øget risiko for kardiotoksicitet, herunder kardiomyopati, hjertesvigt og andre kardiologiske komplikationer. Senest har et dansk kohortestudie undersøgt yngre patienter med HL i behandling med høje doser antracyklin i perioden 1995-2015. Studiet viser, at størstedelen af de patienter, som døde inden for opfølgningsperioden, døde af kardiologisk sentoksicitet – og altså ikke af deres lymfomsygdom.

For store omkostninger

Medicinrådet skriver i afslaget, at rådet lægger vægt på, at BrECADD giver færre alvorlige bivirkninger samt udskyder sygdomsforværring vurderet efter fire år sammenlignet med BEACOPPesc.

”Derudover er BrECADD potentielt forbundet med mindre påvirkning af fertiliteten, hvilket er væsentligt, da sygdommen ofte rammer yngre personer,” lyder det.

Rådet vurderer dog, at omkostningerne til behandlingen er højere end den til den eksisterende behandling, og at disse meromkostninger ikke er acceptable i forhold til behandlingens effekt.

Ifølge Medicinrådet medfører behandlingen med brentuximab vedotin udgifter til lægemidlet på 310.000 kr. for et gennemsnitligt forløb på 2,6 måneder. Sammenlignet med BEACOPPesc giver brentuximab vedotin meromkostninger på 187.000 kr. per patient (baseret på offentlige listepriser). Medicinrådet oplyser, at der er forhandlet en rabat, som efter virksomhedens ønske er fortrolig.

En omstridt behandling

BrECADD har den senere tid været en omstridt behandling, da der de sidste fire år har været store regionale forskelle i adgangen til behandlingen uden for protokol. I Odense har yngre patienter med avanceret HL indtil for relativt nylig haft mulighed for at få BrECADD uden for protokol, mens enkeltansøgninger om tilladelse til at behandle med BrECADD er blevet mødt med afslag i stort set alle tilfælde i de resterende fire regioner.

På et møde i midten af februar i år drøftede Tværregionalt Forum for Koordination af Medicin (Forum) brugen af BrECADD med baggrund i de betydelige regionale forskelle i antallet af enkeltansøgninger og anbefalinger. Siden da har man i Odense oplevet, at stort set alle enkeltansøgninger om brug af BrECADD er blevet mødt med afslag. 

Det er en sag, Hæmatologisk Tidsskrift har dækket. Link til artiklen om sagen findes her.