Diabetesmiddel kan få afgørende rolle i forebyggelsen af kardiotoksicitet ved lymfom
SGLT2-hæmmeren Forxiga (dapagliflozin) er allerede en veletableret del af behandlingen af type 2-diabetes, hjertesvigt og kronisk nyresygdom, men falder et kommende dansk studie positivt ud, vil indikationen måske udvides til at inkludere flere lymfomsygdomme. Det skal undersøge dapagliflozins hjertebeskyttende effekt hos lymfompatienter i behandling med intensiv kemoterapi – og forventningerne er høje.
Behandling med kemoterapi (især antracykliner) er associeret med signifikant øget risiko for kardiotoksicitet, herunder kardiomyopati, hjertesvigt og andre kardiovaskulære komplikationer. Lymfompatienter er nogle af dem, der er i særlig risiko for kardiotoksicitet, da primærbehandlingen af flere lymfomsygdomme inkluderer antracykliner i høje doser, eksempelvis doxorubicin.
I efteråret 2022 udkom de første europæiske kardio-onkologiske guidelines. Om end de nye guidelines bidrog med et nødvendigt fokus på kræftpatienters kardiovaskulære helbred før, under og efter behandling, var det også klart, at der manglede evidens på området. Det gør der stadig, og hverken hæmatologer eller onkologer har gode værktøjer til at forebygge kemoterapi-inducerede kardiotoksicitet.
Men sådan behøver det (måske) ikke at fortsætte med at være.
Det danske studie, der har fået titlen DACALY, vil undersøge, om tillæg af SGLT2-hæmmeren dapagliflozin til standard kemoimmunterapi (R-CHOP eller R-CHOP-lignende regimer) kan forebygge kemoterapi-induceret kardiotoksicitet blandt patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), follikulært lymfom(FL) og ALK-positive lymfomer.
En positiv forskel
Kristian Hay Kragholm, læge ved kardiologisk afdeling på Aalborg Universitetshospital og lektor på Aalborg Universitet, er én af de drivende kræfter bag DACALY, og han har store forventninger.
”I nogle af de første store studier, der blev lavet på SGLT2-hæmmere til behandling af type 2-diabetes, viste subgruppeanalyser, at behandlingen havde potentiale til at forebygge hjertesvigt. Og så har vi jo også set en klar positiv prognostisk effekt blandt patienter med etableret hjertesvigt. Så der er meget, der peger i retning af, at SGLT2-hæmmere kan gøre en positiv forskel for hjertehelbredet hos patienter med lymfom i behandling med antracykliner,” siger han.
Én af de andre initiativtagere til studiet er Tarec Christoffer El-Galaly, professor ved Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitet og overlæge ved Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Molekylærmedicinsk Afdeling og Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital samt formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG). Han har de senere år været medforfatter til en række studier, der har kortlagt risikoen for kardiotoksicitet blandt danske lymfompatienter, og han håber, at et studie som DACALY kan bidrage til at reducere forekomsten af alvorlige hjertebivirkninger i patientgruppen.
“Vi har gennem flere år lavet studier, der viser, at lymfompatienter har øget risiko for hjertesvigt. Det er en information, der skærper vores fokus på problemstillingen, når patienterne udvikler de første symptomer på hjertesvigt, men det løser ikke problemet. Optimalt set vil vi langt hellere udvikle forebyggende tiltag, så patienterne forbliver hjerteraske. Derfor blev ideen til DACALY-studie udviklet. Der pågår i øjeblikket flere undersøgelser af, hvordan man kan forhindre hjertesvigt, og vi vil forhåbentlig indenfor de næste fem år have en langt bedre forståelse af, hvordan vi forebygger risikoen for alvorlige hjertebivirkninger,” siger han.
Risikoen stiger
I et dansk datasæt fra 2018, hvor risikoen for kemoterapi-induceret kardiotoksicitet hos lymfompatienter er stratificeret efter doseringen af antracykliner, udviklede 2,5 procent af de patienter, der fik standard dosering (seks serier R-CHOP eller mere) kliniske hjertesvigt inden for et år efter endt behandling. Risikoen vedblev at stige, og ved opfølgning på otte år, havde otte procent af populationen udviklet klinisk hjertesvigt.
”Nyere tal fra en Hodgkin lymfom-population med længere opfølgning bekræfter, at risikoen for hjertesvigt og andre kardiovaskulære events vedbliver at stige over tid. En del kan forklares med alder, men selv mange år efter endt behandling, var der en overrepræsentation af hjerteproblemer hos tidligere lymfompatienter. Det kan også skyldes, at patienter, som er fulgt i op til 15 år, har fået en anden form for behandling, end vi giver i dag. For eksempel har måden vi strålebehandler patienterne ændret sig betydeligt,” siger Kristian Hay Kragholm.
”Den betydelige andel af patienter med lymfom, der overlever den indledende behandling, har typisk mange år tilbage at leve i. Det understreger formålet med DACALY: Patienterne skal overleve til et liv uden større bivirkninger eller begrænsninger. Og derfor er det vigtigt at blive klogere på, hvordan vi kan forebygge, at de får kardiotoksicitet.”
DACALY kommer til at inkludere lymfompatienter fra flere danske hæmatologiske afdelinger. Det forventes at inkludere i alt 74 patienter over en periode på to til tre år. Efter planen begynder inklusionen af patienter i starten af 2026. Patienter, som i forvejen behandles med SGLT2-hæmmere, statiner eller ACE-hæmmere, vil blive ekskluderet fra studiet. Det gælder også patienter med type 2-diabetes og patienter med hjertesvigt eller atrieflimren.
Kender ikke detaljerne
SGLT2-hæmmere blev oprindeligt udviklet til behandling af type 2-diabetes. Lægemidlernes primærfunktion er at reducere blodsukkerniveauet ved at forhindre reabsorption af glukose i nyrerne, hvilket fører til en øget udskillelse af glukose i urinen. Senere studier har vist, at SGLT2-hæmmere ydermere har positive effekter på hjerte-karsygdom og nyresygdom, og de senere år har lægemidlerne således også været anvendt som tillæg til den etablerede behandling af hjertesvigt og kronisk nyresygdom hos patienter uden type 2-diabetes.
”SGLT2-hæmmernes virkningsmekanisme kendes ikke i detaljer, men vi ved, at de har vanddrivende effekt, hvilket vi tænker kan bidrage til at forhindre begyndende hjertesvigt. En anden mekanisme, som er noget mere spekulativ, handler om, at SGLT2-hæmmere lader til at forbedre energimetabolismen i hjertemuskulaturen,” siger Kristian Hay Kragholm.
I DACALY randomiseres patienterne til enten standard førstelinjebehandling med kemoimmunterapi eller til tillæg af dapagliflozin til standardbehandlingen. Behandlingen med dapagliflozin fortsætter indtil en måned efter endt standardbehandling. Herefter laves ultralydsscanning af hjertet. Ultralydsscanningen gentages et år senere.
”Tidligere studier har vist, at de fleste kardiovaskulære events ses inden for det første år, så derfor følger vi patienterne i et år efter endt behandling. Der vil opstå events efter et år, og optimalt set havde vi da også fulgt patienterne i længere tid. Hvis studiet falder positivt ud, vil et efterfølgende fase III-studie blive designet med længere opfølgning,” siger Kristian Hay Kragholm.
Bredt potentiale
SGLT2-hæmmeres potentiale som en behandling, der kan forebygge kemoterapi-induceret kardiotoksicitet, undersøges ikke kun inden for lymfom. SGLT2-hæmmere er allerede undersøgt inden for brystkræft, og der pågår ydermere flere fase II-studier inden for andre kræftsygdomme.
Potentialet er bedst undersøgt ved brystkræft (1,2). Her har det vist sig, at patienter, som fik behandling med en SGLT2-hæmmer sammen med standardkemoterapi, opnåede 15 procents mindre reduktion af venstre hovedkammers pumpefunktion sammenlignet med patienter, der ikke fik tillagt en SGLT2-hæmmer.
”I DACALY har vi anvendt en power-beregning, der læner sig op ad brystkræft-resultaterne. Så hvis vores studie falder positivt ud, vil patienterne opnå en effekt af dapagliflozin inden for det samme effektområde. DACALY er – ligesom de resterende studier, der hidtil er lavet – ikke powered til at udregne, hvor mange tilfælde af hjertesvigt, der kan forebygges med SGLT2-hæmmerbehandling. Det er et sekundært endemål – og noget, vi først endeligt kan sige noget om i et efterfølgende fase III-studie,” siger Kristian Hay Kragholm.
”SGLT2-hæmmere er nogle virkelig interessante stoffer med et stort potentiale. Jeg tror, at vi kommer til at se dem afprøvet som forebyggende behandling mod kardiotoksicitet inden for en lang række kræftformer – og nok også mod andet end kemoterapi-induceret toksicitet.”
Spørgsmål fra salen
Kristian Hay Kragholm præsenterede tankerne bag og formålet med DACALY under Dansk Lymfom Gruppes (DLG) plenummøde i Aarhus 15. maj i år. Efter præsentationen blev han spurgt til, om man i forskergruppen havde gjort sig tanker om, hvorvidt dapagliflozin – ud over at have hjertebeskyttende effekt – kunne tænkes at have en beskyttende effekt på tumor. Han uddyber til Hæmatologisk Tidsskrift:
”Vi har ikke drøftet det i forskerteamet, men det er en interessant teori, som bestemt bør efterprøves i en anden setting. Vi kan måske begynde at få en ide om det, når vi får analysereret det scanningsmateriale, der bliver indsamlet i studiet,” siger Kristian Hay Kragholm.
Tarec Christoffer El-Galaly supplerer:
”Der findes ikke noget evidens, der underbygger den teori. Hvis vi havde en fornemmelse af, at behandling med dapagliflozin ville reducere behandlingsresponset, så ville vi ikke have sat studiet op,” siger han.
Der findes endnu ikke en tilgængelig studiebeskrivelse af DACALY online. Protokollen for DACALY vil blive lagt ud, når studiet er blevet CTIS-godkendt. Studiet er støttet af Kræftens Bekæmpelse og Novo Nordisk Fonden.
