Anti-FLT3 CAR-T-celler viser stort potentiale mod AML
Danske forskere har udviklet en ny lovende metode til at fremstille allogene CAR-T-celler. Tidlige data viser, at cellerne effektivt dræbte AML-celler, reducerede leukæmibyrden og øgede overlevelsen i musemodeller.
De danske forskere har fremstillet anti-FLT3 CAR-T-produktet ved brug af CRISPR/Cas9-medieret integration. Anti-FLT3 CAR’en er indsat i T-cellens TRAC-locus, som er det genetiske område, der er nødvendigt for at lave den normale T-cellereceptor (TCR). Ved at indsætte den her, udnyttes T-cellens naturlige system til regulering af TCR-relateret genaktivitet til at regulere CAR-ekspressionen. Og samtidig reduceres T-cellens evne til at udtrykke den normale TCR, og det gør donor-T-cellen mindre tilbøjelig til at angribe patientens normale væv.
Resultaterne fra afprøvningen af TRAC-CAR-T-cellerne viser, at cellerne var potente og selektivt cytotoksiske mod FLT3-positive AML-cellelinjer in vitro. De opnåede en celledrabseffekt, der var sammenlignelig med den, der kan opnås ved behandling med traditionelle CAR-T-celler, hvor CAR’en leveres med en lentiviral vektor (LV). I en xenograft AML-mussemodel reducerede TRAC-CAR-T-cellerne desuden effektivt leukæmibyrden og forlængede musenes overlevelse – igen på niveau med, hvad der kan opnås ved brug af LV-CAR-T-celler.
Det bemærkes også, at TRAC-CAR-T-cellerne lod til at vise færre tegn på udtrætning end LV-CAR-T-cellerne.
Stort potentiale
Rasmus O. Bak, forsker og lektor ved Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet, er én af forskerne bag det nye studie, og han omtaler resultaterne fra studiet i et opslag på LinkedIn.
”I studiet demonstrerer vi, at vi med målrettet integration af en anti-FLT3-CAR i TRAC-locus kan opnå en høj CAR-ekspression og samtidig forstyrre den naturlige T-cellereceptor, hvilket støtter udviklingen af allogene ”off-the-shelf”-baserede CAR-T-celleterapier.”
Og videre:
”De genetisk modificerede celler slog effektivt FLT3-positive AML-celler ihjel in vitro og reducerede leukæmibyrden samt forlængede overlevelsen i en in vivo-xenograftmodel i mus.”
AML er fortsat en hæmatologisk kræftsygdom, som det er vanskeligt at behandle effektivt. Recidivraterne er høje, især blandt patienter med FLT3-muteret sygdom. FLT3-hæmmere har demonstreret klinisk effekt, men hovedparten af patienterne udvikler fortsat resistens, hvilket understreger behovet for alternative strategier.
