Endnu en CAR-T-celleterapi anbefalet i anden og tredje linje til storcellede B-cellelymfomer

Fremadrettet har danske patienter med tilbagefald af en række storcellede B-cellelymfomer mulighed for som standard at blive tilbudt en ny CAR-T-behandling. Det kan de efter, at Medicinrådet på det seneste møde anbefalede CAR-T-celleterapien Breyanzi (lisocabtagene maraleucel, liso-cel) i både anden og tredje linje. Det er rigtig positivt, at vi nu har flere CAR-T-produkter til rådighed, siger professor Tarec Christoffer El-Galaly.

For bare halvandet år siden var CAR-T-celleterapi ikke tilgængeligt som standard for danske lymfompatienter. Men siden september 2023, hvor Medicinrådet åbnede op for brug af Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) til patienter med DLBCL efter første relaps har situationen været forandret. I september året efter blev axi-cel også tilgængeligt i tredje linje, og med CAR-T-anbefalingerne på rådsmødet i denne uge er palletten endnu engang udvidet.

Det er en positiv udvikling, siger Tarec Christoffer El-Galaly, klinisk professor ved Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet og overlæge på Klinisk Epidemiologisk Afdeling (KEA), Molekylærmedicinsk Afdeling (MOMA) og Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital samt formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG).

”Det er glædeligt, at vi får flere forskellige muligheder for at bruge CAR-T-behandling – og flere forskellige produkter til rådighed. Det kan kun være en positiv ting. Det ville have overrasket mig, hvis rådet var endt med at sige nej til liso-cel. Effektdata på axi-cel og liso-cel er meget ens – så det havde formentlig kun været en mærkbar forskel i pris, som ville have givet et andet udfald.”

”At vi nu har to CAR-T-produkter til rådighed til lymfom i Danmark vil formentlig betyde, at forudsætningerne for at give CAR-T-behandling bliver bedre. Konkurrencen kan påvirke prissætningen. Og på sigt forestiller jeg mig, at lavere prissætning måske kan medføre, at patienter, som i dag ligger på kanten af den godkendte indikation også kan overvejes, hvis der er gode kliniske grunde til det. Det kan vi selvfølgelig allerede via det regionale system, men det er alt andet lige mere vanskeligt at opnå en favorabel cost-effectiveness-vurdering, hvis prisen er meget høj.” 

Liso-cel er ligesom axi-cel en autolog CD19-rettet CAR-T-celleterapi. Medicinrådet har anbefalet liso-cel til kræfttyperne recidiveret eller refraktært diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), high-grade lymfom (HGL), primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom (PMBCL) samt follikulært lymfom grad 3B (FL3B) i anden og tredje linje – og senere. Det er i praksis de samme indikationer, som i dag kan behandles med axi-cel. I anden linje er liso-cel anbefalet til patienter, som får relaps inden for 12 måneder efter gennemførsel af eller er refraktære til førstelinje kemoimmunterapi. Anbefalingerne omfatter patienter i god almen tilstand (PS 0-1).

Ligeværdige behandlinger

I anbefalingerne skriver Medicinrådet, at rådet vurderer, at liso-cel har sammenlignelig effekt og sikkerhed med axi-cel, som en betydelig del af patienterne tilbydes i dag. Om end denne dokumentation beror på en indirekte sammenligning af studier med varierende patientgrundlag og studiedesigns, når Medicinrådet frem til, at studiernes ensartede resultater gør, at den kliniske effekt og sikkerhed kan betragtes som ligeværdig. Den konklusion er Tarec Christoffer El-Galaly enig i.

”De to produkter har meget overlappende indikationer, da det langt overvejende er de samme patientgrupper, der indgik i de kliniske studier. Der er ikke foretaget en direkte sammenligning af axi-cel og liso-cel, men i de studier, vi har set, har effektdata været sammenlignelige, og jeg mener derfor også, at det er helt rimeligt at klassificere produkterne som ligeværdige – indtil man ved mere,” siger han. 

Omkostningerne til behandling med liso-cel er på niveau med omkostningerne for axi-cel, og rådet anbefaler derfor, at regionerne anvender den behandling, der er forbundet med de laveste omkostninger.

”Det giver god mening, at der lægges op til, at vi skal vælge dét produkt, som er prissat lavest. Det er med til at fremme konkurrencen. Når det er sagt, så forestiller jeg mig ikke, at vi kommer til at stå i en situation, hvor vi hyppigt skal skifte mellem de to produkter. Der er rigtig meget logistik knyttet til CAR-T-behandling, og en del procedurer vil være specifikke for det enkelte produkt. Så hyppige skift indebærer en risiko for uhensigtsmæssige fejl, og det vil tage tid og ressourcer hver eneste gang, der skiftes til en ny rutine,” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

Hæmatologisk Tidsskrift: Hvorfor ser du, at det er en fordel at have to tilnærmelsesvis identiske behandlinger til rådighed til de samme patienter? 

”Konkurrence er altid godt. Det kan have betydning for prissætning, men konkurrence er også et incitament for firmaerne til at innovere behandlingerne og optimere og differentiere sig på andre parametre. Det gælder eksempelvis logistikken omkring behandlingerne, og måden de sættes op. Hvor strikse krav er der til procedurer? Er det muligt at lægge en del af behandlingen ud ambulant? Og så videre. Sådanne ting kan få stor betydning, når man har to produkter, der er lige effektive og koster cirka det samme,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”En anden overvejelse handler om forsyningssikkerhed. Vi har de senere år oplevet, at firmaer er løbet ind i problemer med forsyning af medicin. Det er blevet et større problem, og det har fået mere opmærksomhed i en tid, hvor verden er blevet mere opdelt og usikker på flere områder. Her er det godt at have mulighed for hurtigt at skifte fra et produkt til et andet.” 

Mangler stadig muligheder

Hæmatologisk Tidsskrift: Der er sket rigtig meget inden for behandlingen af fremskredne lymfomsygdomme de senere år. Vil du vurdere, at patienterne i dag er godt dækket ind med behandlinger? Eller er der fortsat patienter, som er ilde stedt – og som eksempelvis ville have gavn af adgang til bispecifikke antistoffer?

”Vi har fået adgang til meget bedre behandling i Danmark, og vi står et helt andet sted i dag, end vi gjorde for bare få år siden. Det er dog primært de yngre patienter under 70 år, som har nydt godt af fremskridtene. De ældre patienter har ikke oplevet de samme forbedringer i behandlingen. Halvdelen af de patienter, som diagnosticeres med diffust storcellet B-cellelymfom er godt over 70 år. De er typisk mere skrøbelige og komorbide, og vil ikke så ofte kunne tilbydes CAR-T-celleterapi. Så her mangler vi stadig gode og effektive behandlinger,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Der er meget, der tyder på, at bispecifikke antistoffer stort set matcher effekten af CAR-T-behandling. De er lidt mindre toksiske, og ville derfor være en oplagt behandling til patienter, som ikke tåler CAR-T-celleterapi. Vi har stadig for få data for langtidseffekten sammenlignet med CAR-T-behandling, men studierne viser rigtig gode responsrater. Og i anden linje har bispecifikke antistoffer i kombination med GemOx vist sig at forlænge overlevelsen for patienter med diffust storcellet B-cellelymfom, som ikke var egnede til højdosisbehandling. Det er flotte data – og vi vil rigtig gerne have mulighed for at behandle de patienter, der ikke kan få CAR-T-celler, med bispecifikke antistoffer. 

Tarec Christoffer El-Galaly påpeger, at der ydermere er foreløbige data, der viser, at lymfompatienter, som får recidiv efter CAR-T-celleterapi, kan have gavn af at få bispecifikke antistoffer. Det er patienter, som ellers ikke har andre behandlingsmuligheder end kemoterapi, hvilket har vist sig at have meget begrænset effekt.   

Medicinrådet har taget stilling til to bispecifikke antistoffer mod lymfom, Tepkinly (epcoritamab) og Columvi (glofitamab). I begge tilfælde har rådet afvist behandlingerne med reference til, at prissætningen var for høj sammenholdt med usikkerheden i data.

Lidt flere udgifter

Medicinrådets anbefaling af liso-cel er baseret på data fra henholdsvis fase III-studiet TRANSFORM (anden linje-indikationen) og multicenter fase II-studiet TRANSCEND (tredje linje-indikationen). Disse data er holdt op imod data fra registreringsstudierne for axi-cel, ZUMA-7 og ZUMA-1.

Det ansøgende firma (Bristol Myers Squibb) forventer, at cirka 15 patienter årligt vil være kandidater til at få liso-cel i anden linje i Danmark. Medicinrådet oplyser som sædvanlig ikke den forventede årlige merudgift ved behandlingen, men det fremgår af vurderingsrapporten, at budgetkonsekvenserne bliver omkring 2,75 millioner kroner årligt, hvis analysen udføres med AIP. Hvad angår tredjelinje-indikationen oplyses hverken det forventede antal patienter eller de forventede omkostninger ved behandlingen.

Medicinrådets anbefaling omfatter muligheden for at anvende holding- og bridging-terapi til patienter, som er kandidater til liso-cel. Rådet understreger vigtigheden af, at tiden fra leukaferese til infusion af liso-cel ikke er væsentligt længere, end tiden observeret i det kliniske studie.

Ligesom det er tilfældet for axi-cel opfordrer Medicinrådet Dansk Lymfom Gruppe (DLG) til at indsamle data om behandlingens indikation, effekt, sikkerhed, brug af holding- og bridging-terapi samt tid fra leukaferese til infusion.

Resultater fra TRANSFORM

Resultater fra TRANSCEND