CAR-T-anbefaling løser langt fra behandlingsbehovet indenfor DLBCL – vi er stadig håbløst bagud i DK

Hvis en patient med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) får relaps for anden gang, skal patienten kigge langt efter en effektiv standardbehandling. Som det ser ud i dag, er patienterne dybt afhængige af at blive inkluderet i eksperimentelle protokoller, siger flere førende læger. Det er dog langt fra alle patienter, der opfylder inklusionskriterierne – og det er desuden slet ikke givet, at Danmark fremover kan tiltrække relevante studier.

I september sidste år anbefalede Medicinrådet CAR-T-celleterapien Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) til patienter med DLBCL, der får tilbagefald inden for det første år efter førstelinjebehandling med kemo-immunterapi. Anbefalingen markerede et nybrud efter flere år med gentagne afslag på nye behandlinger til DLBCL, og de behandlende læger tog imod den nye behandlingsmulighed med åbne arme.

Men situationen er ikke løst med CAR-T-celleterapi i anden linje. Langt fra, siger en række af landets førende eksperter inden for behandling af lymfomer. Andenlinjebehandlingen har fået et tiltrængt løft for en lille del af patienterne, men majoriteten af DLBCL-patienter med tilbagefald er fortsat ilde stedt. Og især i tredje linje er mangel på effektive standardbehandlinger en kæmpe udfordring.

”Med undtagelse af CAR-T-celleterapi i anden linje er alle nye behandlinger til DLBCL blevet afvist herhjemme de seneste 20 år. Og tredje linje er helt blottet for effektive standardbehandlinger. Resultatet er, at danske patienter med diffust storcellet B-cellelymfom ikke har adgang til de samme fremskridt, som patienter i vores nabolande har. Det er meget vanskeligt at retfærdiggøre,” siger Martin Hutchings, professor og leder af den hæmatologiske fase 1-enhed på Rigshospitalet. 

Allerede i første linje får danske DLBCL-patienter en standardbehandling, der ikke er helt på linje med den behandling, der betragtes som standarden rigtig mange andre steder i verden. Danske patienter får R-CHOP eller R-CHOEP i første linje, mens Pola-R-CHP efterhånden har vundet indpas som frontlinjeterapi i mange af de lande, vi normalt sammenligner os med. 

”I anden linje er der en minoritet af patienter, som er unge, i god almentilstand og har tidligt relaps, som kan få CAR-T. Det er cirka 20 til 30 procent, som er kandidater til det, og som altså behandles efter standarden. Alle andre patienter har ikke adgang til de veletablerede og effektive standardbehandlinger, som patienter med diffust storcellet B-cellelymfom har adgang til i de lande, vi typisk sammenligner os med. Vi er håbløst bagud i Danmark,” siger Martin Hutchings.

De behandlinger, Martin Hutchings henviser til, som danske patienter aktuelt ikke har adgang til, er CAR-T-celleterapi i tredje linje, bispecifikke antistoffer i tredje linje, R-pola-benda (polatuzumab vedotin sammen med bendamustin og rituximab) i anden- eller tredje linje og tafa-len (tafasitamab sammen med lenalidomid) i anden- eller tredje linje. Samtlige af disse behandlinger er blevet afvist i Medicinrådet (1,2,3,4). I flere andre europæiske lande har patienter med DLBCL også adgang til behandling med antistoflægemiddelkonjugatet lonca-t (loncastuximab tesirine). Behandlingen ligger aktuelt til vurdering i Medicinrådet, og der forventes en afgørelse i slutningen af januar næste år.  

Behov for nye behandlinger

I Dansk Lymfom Database (LYFO) er der ikke opgjort data for tredjelinjebehandling af DLBCL, men i november sidste år publicerede en gruppe danske forskere et studie, der havde opgjort real world-outcomes for tredje+ linje for 189 patienter diagnosticeret med DLBCL i perioden fra januar 2012 og frem til december 2019. Data viser, at patienterne havde en toårs samlet overlevelse (OS) på 25 procent og en progressionsfri overlevelse (PFS) på 12 procent.

”Tallene understreger med al tydelighed, at der er behov for nye behandlinger til patienter med relaps efter diffust storcellet B-cellelymfom. I vores opgørelse fik de fleste patienter kemoterapi – og enkelte fik allogen stamcelletransplantation. Vi ved, at det nærmest er nytteløst at give kemoterapi efter, at patienterne har haft relaps for anden gang," siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital og én af studiets forfattere.

Danske lymfomlæger er aktuelt ved at lægge sidste hånd på en artikel, der sammenligner danske og svenske overlevelsesdata for DLBCL. Materialet er endnu ikke publiceret, men Christian Bjørn Poulsen oplyser, at man i de svenske data kan se en betydelig forbedring i overlevelse hos yngre (<70 år) patienter med DLBCL i årene efter, at Rådet för nya terapier (NT-rådet) i Sverige godkendte CAR-T-celleterapi (axi-cel) i tredje linje. Samme forbedring ses ikke i de danske data, siger Christian Bjørn Poulsen.

”Konklusionen er, at det meget vel kan hænge sammen med forskellen i tilgængelighed for CAR-T-celleterapi. Vores overbevisning er, at manglende godkendelse af nye behandlinger ”koster liv”, hvilket den kommende artikel understøtter.”

CAR-T-celleterapi (axi-cel) i tredje linje eller senere har siden 2019 været godkendt som standardbehandling i Sverige og siden 2022 i Norge.

Langt fra optimalt

Jævnfør den gældende kliniske retningslinje for behandling af DLBCL bør patienter i tredje linje tilbydes den bedst tilgængelige behandling. Hvis deres sygdom er kemosensitiv kan allogen knoglemarvstransplantation i sjældne tilfælde anvendes til at konsolidere behandlingen, hvilket potentielt er en kurativ strategi. Hvis dette ikke er tilfældet, kan det ikke forventes, at tredje linje vil være kurativ. Det anbefales derfor, at patienterne tilbydes inklusion i åbne kliniske protokoller.

”Professor Jesper Stentoft fra Aarhus har ofte brugt formuleringen: ’Nu er patienterne forbi de etablerede behandlingers avenue’. Det beskriver situationen meget rammende. Og den situation opstår jo allerede, hvis patienterne får deres første relaps senere end 12 måneder efter førstelinjebehandling. Det er langt fra optimalt, og en virkelig trist situation at stå i,” siger Michael Roost Clausen, overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Vejle Sygehus.

”I praksis har vi en række off-label muligheder i tredje linje, for eksempel revlimid-rituximab og stråleterapi. GemOx, obinutuzumab-revlimid og bendamustin er andre muligheder. Alt, hvad der er på hylden, som den pågældende patient ikke har prøvet før. Men næsten ligegyldig, hvad vi hiver ned fra hylden, så er det mere eller mindre ineffektivt for langt de fleste,” siger Michael Roost Clausen.

Genvinder hele liv

Debatten om manglen på effektive standardbehandlinger til DLBCL blev reaktualiseret, da Medicinrådet på det seneste møde valgte at afvise det bispecifikke CD3xCD20-antistof Columvi (glofitamab) som behandling til patienter med DLBCL efter andet relaps. Medicinrådets afvisning blev selvsagt mødt med stor skuffelse.

På Rigshospitalets fase I-enhed har man siden 2017, hvor glofitamab blev givet til den allerførste DLBCL-patient i verden, behandlet mere end 100 lymfompatienter med glofitamab og andre bispecifikke antistoffer i eksperimentelle studier. 

”Vi har helbredt patienter med glofitamab, som var så unge, at de stadig havde hjemmeboende børn. Det er patienter med hele livet foran sig. Det virker helt absurd at tale om, hvorvidt det er pengene værd, når der er tale om beløb, som er på niveau med, hvad man er villig til at betale for rent livsforlængende behandling til nært beslægtede sygdomme, såsom CLL og myelomatose. Det er hele liv, der genvindes. Tilkomsten af de bispecifikke antistoffer har skabt et meningsfuldt håb for en gruppe patienter, hvis situation tidligere var ret håbløs,” siger Martin Hutchings. 

”Vi kan godt lege den leg, der hedder, at Medicinrådet laver faglige bedømmelser. Men det er da påfaldende, at rådets vurderinger angående lægemidler til maligne lymfomer strider imod de vurderinger, der bliver lavet de fleste andre steder i verden, hvor man har råd til at investere i dyr medicin. Jeg kan ikke nå frem til anden konklusion end, at Medicinrådets vurderinger er en faglig indpakning af en økonomisk kalkule.”

Bør gøres tilgængelige

Aktuelt ligger søsterpræparatet Tepkinly (epcoritamab) til vurdering i Medicinrådet til samme indikation, som glofitamab netop er blevet afvist til. Lægerne gør sig ikke mange forhåbninger om en positiv anbefaling.

”Effektdata er nærmest én til én de samme som for glofitamab, så mit klare bud er, at epcoritamab vil møde samme skæbne i rådet. Medmindre firmaet har spillet ind med en ny pris,” siger Michael Roost Clausen.

Christian Bjørn Poulsen mener, at Medicinrådet svigter sit ’raison d’être’ ved ikke at gøre både bispecifikke antistoffer og CAR-T-celleterapi tilgængeligt i tredje linje til patienter med DLBCL. 

”Behandlingerne bør være tilgængelige til flertallet af danske patienter med diffust storcellet B-cellelymfom, der har flere tilbagefald af sygdommen. Det er gode, effektive og veltålte behandlinger, og man bør hurtigst muligt finde en rimelig pris og ramme for hvilke patienter, der skal tilbydes behandlingerne. Det er nu engang, hvad Medicinrådet er sat i verden for – det er en opgave rådet bør løfte,” siger han. 

Læs artiklen Lymfomlæger: Det giver ikke mening at sige ja til CAR-T i anden linje – men nej i tredje linje her.

Det er muligt at ansøge om lov til at behandle DLBCL-patienter med både CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer via det syvende princip. Det har man på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital fået ja til tre gange: To patienter med aggressivt lymfom er blevet godkendt til behandling med bispecifikke antistoffer af den regionale lægemiddelkomité, mens én patient er blevet godkendt til CAR-T-celleterapi (behandlet i Sverige), fortæller Christian Bjørn Poulsen. 

”Vi har faktisk kunne bruge det syvende princip her hos os, men det er uhensigtsmæssigt, at muligheden for at anvende behandlingerne skal vurderes i regionale Lægemiddelkomitéer med risiko for forskelsbehandling mellem de enkelte regioner. Og hvad betyder Medicinrådets afvisning af glofitamab mon for muligheden for at søge via det syvende princip?” siger Christian Bjørn Poulsen.

I Vejle har man, ifølge Michael Roost Clausen, aldrig benyttet sig af det 7. princip i forhold til patienter med DLBCL, som har fået relaps for anden gang. Hæmatologisk Tidsskrift arbejder på at afdække, hvordan billedet ser ud i de resterende regioner.  

Forskningen er truet 

Hidtil har patienter med DLBCL været prisgivet ved, at de har haft adgang til en række eksperimentelle studier med blandt andet bispecifikke antistoffer i tredje linje. Det har sandsynligvis bidraget til at ’skjule’ omfanget af problemet, vurderer Michael Roost Clausen. Og ydermere er patienterne relativt sjældne.

”Den enkelte behandlende læge ser meget sjældent en patient med diffust storcellet B-cellelymfom, som har fået relaps for anden gang. Der er måske mellem 25 og 30 af den type patienter om året. Så min fornemmelse er, at problemet er gået lidt under radaren,” siger Michael Roost Clausen. 

Udbuddet af eksperimentelle kliniske studier vil imidlertid med overvejende sandsynlighed svinde ind i årene, der kommer. Faktisk er det, ifølge Martin Hutchings, langt fra givet, at muligheden eksisterer om bare få år.

”Jeg er taknemmelig for, at vi har adgang til eksperimentel behandling. Uden adgangen ville danske patienter med relaps efter diffust storcellet B-cellelymfom være ilde sted. Men på et eller andet tidspunkt – og det er nok desværre snart – holder Danmark op med at være relevant som studieland. For de patienter, vi samler ind til kliniske studier, repræsenterer ikke den kliniske virkelighed, der er relevant i andre lande,” siger han.

”Når det sker, så står vi et sted, hvor vi hverken har adgang til effektive standardbehandlinger eller relevante eksperimentelle tilbud. Og så er vores patienter for alvor i bekneb.”

Kompensation for underlødig standardbehandling med kliniske studier er imidlertid heller ikke en farbar vej, siger Michael Roost Clausen.

”Det er langt fra alle patienter, som kan inkluderes i studier. Det kræver for eksempel, at patienten er i god almen tilstand og ikke har betydelig komorbiditet. Og den type patienter er der langt imellem. Jeg vil tro, at vi højst taler om to håndfulde om året, som lever op til inklusionskriterierne.”

Midt i et ingenmandsland

Michael Roost Clausen beskriver den aktuelle situation som at være ”midt i et ingenmandsland”. Efter EMA-godkendelserne af epcoritamab og glofitamab som monoterapi i tredje linje er antallet af eksperimentelle tilbud i Danmark svundet betydeligt ind. Han sætter dog sin lid til, at danske DLBCL-patienter vil få adgang til bispecifikke antistoffer, når de rykker frem i de tidligere linjer.

Michael Roost Clausen beskriver den aktuelle DLBCL-situation som at være ”midt i et ingenmandsland”. EMA-godkendelserne af epcoritamab og glofitamab som monoterapi i tredje linje kombineret med manglende tilbud om CAR-T-celleterapi efterlader de danske DLBCL-patienter med alt for få effektive behandlingstilbud. 

”Nye protokoller kommer stadig til, men i sagens natur er toksiciteten og effekten af disse lægemidler usikre,” konstaterer Michael Roost Clausen. 

Både glofitamab og epcoritamab undersøges aktuelt i kombination med andre velkendte behandlingsregimer i fase III-studier i både første- og anden linje til DLBCL. Det studie, der er længst, er STARGLO-studiet, som rapporterede opfølgende data ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s seneste årsmøde. STARGLO har undersøgt rituximab plus GemOx med eller uden glofitamab til patienter med DLBCL med et eller flere relaps, som ikke har haft gavn af eller ikke var kandidater til højdosiskemoterapi i anden linje. Resultaterne viste en signifikant OS-fordel for glofitamab plus GemOx (25,5 måneder versus 12,9 måneder; HR=0,62; 95% CI 0,43-0,88).

”Når data fra STARGLO bliver publiceret vil firmaet formentlig ansøge Medicinrådet om lov til at markedsføre kombinationen herhjemme. De data får rådet svært ved at afvise, tror jeg. OS-data er meget overbevisende,” siger Michael Roost Clausen. 

Det er Martin Hutchings enig i, men han er samtidig ikke helt tilfreds med, at det er ad den vej, bispecifikke antistoffer skal finde vej til danske DLBCL-patienter.

”Problemet med STARGLO er, at vi i langt de fleste tilfælde ikke er særlig interesserede i at give GemOx til patienter med relaps – for langt de fleste af dem er kemorefraktære. Så formentlig er det primært glofitamab, der trækker effekten. Så det er lidt ærgerligt, at det er dét, der skal give os adgang. Det svarer til at købe en ny bil, og så insistere på at sætte en hest foran for at trække den,” siger han.

Aktuelt pågår en revurdering af to CAR-T-celleterapier, axi-cel og søsterproduktet Kymriah (tisagenlecleucel, tisa-cel). De blev afvist af Medicinrådet som standardbehandling til DLBCL i 2019 (1,2). Revurderingerne sker, fordi ansøgerne har indsendt anmodninger om revurdering. Revurderingen af axi-cel og tisa-cel forventes at være klar senere i september, oplyser Medicinrådet (1,2).