Overlæge om afslag til to bispecifikke antistoffer mod MM: Det er frustrerende

Stofferne er sikre og effektive – og patienterne mangler dem, så det er frustrerende, at jeg ikke kan give dem, lyder det fra overlæge Thomas Lund efter, at Medicinrådet på seneste møde afslog at anbefale to bispecifikke antistoffer som behandling til patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose.

Det drejer sig om antistofferne Elrexfio (elranatamab) og Talvey (talquetamab). Medicinrådets ræsonnement for at afvise de to lægemidler er stort set enslydende: Rådet vurderer, at effekten og bivirkningerne ved de to behandlinger er sammenlignelige med Tecvayli (teclistamab), som er den nuværende standardbehandling til patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose, der har fået mindst tre tidligere linjer, herunder et immunmodulerende lægemiddel, en proteasomhæmmer og et anti CD38-antistof, og som er progredieret under seneste behandling. Prisen på elranatamab og talquetamab er imidlertid højere end på teclistamab, oplyser Medicinrådet, og det bliver således tungen på vægtskålen i rådets beslutning.

"Jeg kender ikke priserne, og det er muligt, at det set ud fra et samfundsøkonomisk perspektiv er for dyrt at tage lægemidlerne i brug. Men set fra et lægefaglige synspunkt er det frustrerende, at Medicinrådet vælger at give afslag. Talquetamab og elranatamab er godkendt af både FDA og EMA, fordi de er effektive og sikre lægemidler. Det er lægemidler, som vores myelomatosepatienter mangler – og som jeg ikke kan give dem,” siger Thomas Lund, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

Siden 2021 har de regulatoriske myndigheder i USA og Europa godkendt både teclistamab, talquetamab og elranatamab, og yderligere fem bispecifikke antistoffer er i klinisk afprøvning til patienter med myelomatose; linvolseltamab, alnuctamab, ABBV-383, forimtamig og cenvostamab. De tre førstnævnte rapporterede data på ASH 2023, og viste responsrater, der var sammenlignelige med dem, der er demonstreret for teclistamab, talquetamab og elranatamab.

I anbefalingerne opfordrer Medicinrådet lægemiddelfirmaerne bag talquetamab og elranatamab til at sænke prisen på lægemidlerne.

En begrænset værktøjskasse

Da Medicinrådet i februar i år valgte at anbefale teclistamab, blev anbefalingen mødt med stor begejstring. Det var første gang, at myelomatosepatienter fik adgang til standardbehandling med et bispecifikt antistof, og anbefalingen repræsenterede således et stort fremskridt og et gennembrud i behandlingen.

”Jeg er lettet og lykkelig helt ind i hjertet. Det betyder jo, at patienterne får adgang til noget medicin, som er virkelig godt. For en stor del af patienterne har teclistamab vist sig at kunne give et rigtig flot og langt respons, det har få bivirkninger, og det er nemt at administrere. Det er bare rigtig, rigtig positivt,” sagde Sarah Farmer, læge og daglig leder af Hæmatologisk Forskningsenhed på Sygehus Lillebælt, Vejle dengang til Hæmatologisk Tidsskrift.

Patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose har allerede adgang til teclistamab i fjerde linje. Hvorfor havde det været fordelagtigt for patienterne at få adgang til yderligere to bispecifikke antistoffer med samme indikation?

”Et bispecifikt antistof er jo ikke det samme som et andet bispecifikt antistof. Det er forskellige lægemidler, og nogle patienter vil have gavn af det ene, mens andre vil have mere gavn af det andet. Medicinrådets afslag betyder, at vi som myelomatose-læger ikke får adgang til den brede værktøjskasse, og derfor ikke kan vælge det værktøj, der passer bedst til den enkelte patient,” siger Thomas Lund.

”Ligegyldig hvilken behandling patienter med myelomatose får, så vil de på et tidspunkt få tilbagefald. Og når det sker, forsøger vi at behandle kræften med et nyt stof, som den endnu ikke er modstandsdygtig over for. Det indskrænker mulighederne for at angribe kræften på nye måder, at vi det nu er blevet slået fast, at vi ikke må bruge talquetamab og elranatamab. Jeg ville ikke nødvendigvis give talquetamab eller elranatamab før teclistamab, men derfor kunne jeg sagtens forestille mig patienter, som kunne have gavn af et af disse to stoffer.” 

Protokollerne løber ud

I Danmark er vi privilegeret ved generelt at have en god adgang til eksperimentelle studier med blandt andet bispecifikke antistoffer. Det gælder således også for patienter med myelomatose. Men det er langt fra givet, at de protokollerede tilbud bliver ved med at eksistere fremadrettet, siger Thomas Lund.

”Protokoller løber naturligt ud, når de bispecifikke antistoffer gradvist bliver godkendt i flere og flere lande. Så bliver firmaerne mindre tilbøjelige til at lave forsøg. For hvorfor skulle de det? Så det vindue lukker lige så stille mere og mere ned.”

Helt lukket er det dog endnu ikke. På Odense Universitetshospital starter man således snart et eksperimentelt studie op, som skal undersøge muligheden for hjemmebehandling med elranatamab.

”Elranatamab er lettere at administrere end teclistamab, fordi det gives i fast dosering uanset patienternes vægt. Så derfor vil vi undersøgt, om det er muligt at administrere det som hjemmebehandling. Det kan godt være, at der ikke er den store forskel i effekt ved de to stoffer, men der kan være andre karakteristika, der gør, at det er en stor fordel at have en bredere pallet af lægemidler tilgængelige,” siger Thomas Lund. 

”Denne type vurderinger inkluderer Medicinrådet ikke i anbefalingerne. De kigger alene på effekt versus pris i forhold til hele landets gennemsnitlige population af myelomatosepatienter.”  

Generelt for stor usikkerhed

Af anbefalingerne fremgår det, at talquetamab og elranatamab kan forlænge overlevelsen og udskyde tiden til progression for patienterne. Det er dog meget usikkert, hvor meget overlevelsen og tiden til progression forlænges, da antistofferne endnu kun er afprøvet i ukontrollerede studier. Risikoen for alvorlige bivirkninger ved antistofferne pointeres ligeledes, herunder øget infektionsrisiko. ”Samlet set vurderer Medicinrådet derfor, at omkostningerne ikke er rimelige i forhold til effekten, særligt når usikkerheden om effekten tages i betragtning,” lyder det i anbefalingen.

Elranatamab er undersøgt i enkeltarms fase II-studiet MagnetisMM-3 (n=123). I vurderingen af elranatamab har Medicinrådet lavet en indirekte sammenligning af data fra MagnetisMM-3 med data fra fase I/II-studiet MajesTEC-1 (n=165), der har undersøgt teclistamab i recidiverende eller refraktær myelomatose. 

Den mediane samlede overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) var i MagnetisMM-3 henholdsvis 24,6 og 17,2 måneder for patienter behandlet med elranatamab. For patienter behandlet med teclistamab i MajesTEC-1 var den mediane OS og PFS på henholdsvis 21,9 og 11,3 måneder. En MAIC-analyse foretaget af ansøger viser, at den relative forskel på OS for patienter behandlet med elranatamab versus teclistamab giver en HR på 0,66 (95 % CI 0,42-1,03) og for PFS en HR på 0,59 (95 % CI 0,39-0,89). Der blev ikke observeret nogen nævneværdige forskelle i helbredsrelateret livskvalitet (HRQoL) og bivirkninger mellem de to behandlinger.

Talquetamab er undersøgt i enkeltarms fase I/II-studiet MonumenTAL-1 (n=145). Ligesom for elranatamab har rådet i vurderingen af talquetamab foretaget en indirekte sammenligning med data fra MagnetisMM-3.

Median-OS for patienter behandlet med talquetamab i MonumenTAL-1 var ikke nået versus 21,9 måneder i for teclistamab i MajesTEC-1. PFS var på 14,2 måneder for talquetamab versus 11,3 måneder for teclistamab. Ansøger har udført en komparativ analyse af respons, PFS og OS, hvori populationen i MonumenTAL-1 blev vægtet, så patientkarakteristika tilnærmedes MajesTEC-1. I anbefalingen er disse data imidlertid overstreget. Der var ingen indikationer på, at der var forskel i HRQoL for patienter behandlet med talquetamab versus teclistamab. Der blev generelt observeret lidt flere uønskede hændelser af grad 3-4 ved teclistamab versus talquetamab, men talquetamab var forbundet med flere neurologiske uønskede hændelser af grad 1-2 end teclistamab.

Der er generelt stor usikkerhed forbundet med den kliniske effekt for elranatamab og talquetamab, idet alle analyser er indirekte sammenligninger, lyder det i anbefalingen. Desuden er erfaringen med langtidseffekt og sikkerhed begrænset, da bispecifikke antistoffer er en relativt ny behandlingsmodalitet ved myelomatose.