Nye veje i behandlingen af CLL: Kompleksiteten vokser – og vi mangler redskaber til at navigere

De senere år har patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) fået adgang til mange effektive behandlinger, der har løftet overlevelsen og forbedret livskvaliteten, men balancen mellem toxicitet og effekt volder fortsat problemer. Vi ved ikke nok om, hvordan vi skal tilpasse behandlingen – og den viden får vi ikke, før vi opnår bedre adgang til standardiserede sundhedsdata, siger overlæge Carsten Utoft Niemann.

Skal high-risk patienter med CLL have en triplet-kombination i første linje? Eller er det en bedre at starte alle patienter op på en dublet, og så tilpasse behandlingen efter den enkelte patients risikoprofil og respons?

Det var nogle af de spørgsmål, der med rod i nye studiedata, blev diskuteret på det seneste årsmøde afholdt af det europæiske hæmatologiske selskab EHA i juni. Diskussionen om tripletter versus dubletter taler ind i en større debat om, hvordan – og i hvilken rækkefølge – de mange nye CLL-behandlinger anvendes bedst.

”I dag har vi adgang til mange effektive behandlinger, så for de fleste patienter er det ikke et spørgsmål om, hvorvidt de kan opnå remission, men om hvor længe de kan holdes sygdomsfrie. Dén udvikling afføder et dilemma, der handler om balancen mellem toxicitet og effekt – og den balance er vi ikke kloge nok på i dag. Slet ikke,” siger Carsten Utoft Niemann, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet.

”Hvis vi fortsat vil forbedre behandling af patienter med CLL, er det afgørende, at vi får solide forskningsdata, der kan gøre os klogere på balancen mellem effekt og toxicitet – ellers kommer vi til at famle lidt i blinde, når vi skal beslutte hvilke patienter, der har gavn af de enkelte behandlinger.”

Afklaring og forvirring

De senere år har man i flere kliniske studier undersøgt forskellige førstelinje- og relaps-kombinationer inden for behandlingen af CLL. De har banet vejen for en targeteret tilgang og sat streg under, at kemoimmunterapi ikke er at foretrække i første linje for hovedparten af patienterne. Men de har samtidig affødt en lang række nye spørgsmål.

”Studierne har gjort os meget klogere, men vi mangler stadig studiedata og redskaber til at forstå og afklare, hvordan vi vælger den bedste behandling til den enkelte patient,” siger Carsten Utoft Niemann.

Fase III-studiet GAIA CLL13 er et af de studier, der har bidraget til at fastslå effekten af targeteret frontlinje-behandling i CLL. Studiet inkluderede patienter med avanceret sygdom i god almen tilstand, og det testede effekten af tre forskellige behandlingsregimer bestående af kemoterapifrie lægemidler plus et antistof (to dubletter og en triplet) sammenholdt med kemoimmunterapi. Foruden at demonstrere en overlegen effekt ved den targeterede tilgang viste studiet, at patienter i triplet-armen (ibrutinib, venetoclax og obinutuzumab) opnåede en lidt bedre progressionsfri overlevelse (PFS), samt at de i lidt højere grad opnåede fravær af minimal restsygdom (MRD) sammenlignet med patienterne i de to dublet-arme. Men den øgede effekt kom med en pris: Tripletten var mere toksisk.

I parallel-studiet CLL2-GIVe har man undersøgt triplet-kombinationen af ibrutinib, venetoclax plus obinutuzumab hos højrisiko CLL-patienter med del(17p) og/eller TP53-mutation. Her demonstrerede tripletten også god effekt, men patienterne fik over tid relaps, og var ikke i remission lige så længe, som patienter uden højrisikosygdom.

”Resultaterne viser, at det ikke bare er løsningen at bruge tripletter upfront. Det giver helt sikkert mening for nogle patienter, men vi kan ikke – med de data vi har tilgængelige i dag – udpege, hvem disse patienter er. Og vi har for nuværende heller ikke tilstrækkelige data til at konkludere, om nogle triplet-kombinationer er mindre toksiske end andre. Om det for eksempel reducerer toksiciteten at udskifte ibrutinib med en af de nyere BTK-hæmmere eller med en non-kovalent BTK-hæmmer,” siger Carsten Utoft Niemann.

Accept af uvidenhed

Kliniske studier med dublet-kombinationer bidrager, ifølge Carsten Utoft Niemann, til kompleksiteten.

”Vi har data på ibrutinib og venetoclax. Her ser vi, at højrisikopatienter med IGHV-umuteret sygdom har størst sandsynlighed for at opnå fravær af MRD. Det er første gang nogensinde, at vi ser, at det at have mere aggressiv sygdom korrelerer med hurtigere og dybere respons på behandling. Desværre ser vi også, at det er disse patienter, som hurtigst mister respons, når vi stopper behandlingen. Så er det mere rigtigt at give dem en triplet fra starten – med de ekstra bivirkninger, der følger med? Det ved vi ikke,” siger han.

I Danmark udkom Medicinrådet for ganske nylig med en lægemiddelrekommandation på CLL-området. Heri gør rådet det klart, at danske patienter med CLL bør behandles med obinutuzumab plus venetoclax i første linje.

”Rekommandationen giver mening på en række punkter – og vi er jo overordnet set rigtig glade og lettede over, at vi endelig kan behandle vores patienter med targeteret medicin. Men at anbefale alle patienter den samme behandlingskombination upfront er i min optik samtidig en accept af, at vi ikke er i stand til at tilpasse og anvende de behandlingsmuligheder, vi har, optimalt. Vi får ikke brugt data godt nok – og vi får ikke testet behandlingerne i de rette setup,” siger Carsten Utoft Niemann.  

Fokus på sekventiel terapi

Puslespillet handler ikke kun om at få lagt de første brikker rigtigt. På seneste EHA-møde blev der præsenteret langtidsdata (syv års followup) fra fase III-studiet CLL14, som har undersøgt obinutuzumab plus venetoclax versus chlorambucil plus obinutuzumab i første linje. Data viste, at der efter seks år opstod et betydeligt antal sene progressioner, og under ti procent af de patienter, som var i live på det tidspunkt, var MRD-negative.

”Vi havde sat vores lid til, at vi ville begynde at få dubletter og tripletter, der kunne føre til klinisk helbredelse af nogle af vores patienter, men det lader det ikke til. Der er ikke tegn til et plateau på OS-kurven. Det betyder, at vi skal fokusere endnu mere på sekventielle behandlinger, og finde måder at tilpasse behandlingerne, når patienterne får de sene tilbagefald,” siger Carsten Utoft Niemann.  

Hvordan og hvornår, der skal sættes ind med næste behandlingslinje ved de sene relaps, er fortsat uafklaret. 

”Vi så i GAIA CLL13-studiet, at relaps-patienter havde god effekt af at blive genbehandlet med en targeteret dublet-kombination (ibrutinib plus venetoclax). Men data er alt for sparsomme til, at vi kan konkludere noget som helst ud fra dem. Det er så vigtigt, at vi får indsamlet den slags data og samlet dem i fælles databaser, så vi kan begynde at kunne udtale os evidensbaseret om de her spørgsmål,” siger Carsten Utoft Niemann. 

”Et andet dilemma handler om, hvornår vi skal sætte ind med ny medicin. I GLOW-studiet så vi, at patienter, som havde relaps – men som på papiret endnu ikke var kandidater til næste behandlingslinje – havde øget risiko for infektioner. Også fatale infektioner. Data er imidlertid ikke solide nok til at konkludere noget, fordi man i de fleste kliniske studier stopper indsamlingen af bivirkningsdata 30 dage efter sidste medicindosis.” 

I de senest opdaterede ESMO-guidelines har man forsøgt at opsummere de tilgængelige data og beskrive de mest rationelle behandlingsstrategier ved relaps. Carsten Utoft Niemann er medforfatter til de opdaterede retningslinjer.

Første skridt på vejen

På den korte bane er løsningen på ’behandlingspuslespillet’ at gøre brug af MRD-guidet behandling, vurderer Carsten Utoft Niemann. Fase II-studiet HOVON141/VISION har vist, at det i relaps-situationen er muligt at guide behandlingen og mindske toksiciteten ved anvendelse af MRD-målinger. Hos patienter med ikke-målbar MRD (uMRD) kan behandling således stoppes. Ved progression kan behandlingen enten genoptages, eller der kan tillægges et tredje stof til behandlingen, hvis det kliniske respons ikke er tilstrækkelig dybt. Den MRD-guidede tilgang testes aktuelt også i frontlinje-situationen.    

”Vi har på nuværende tidspunkt ikke de data, der skal til for på forhånd at kunne prædiktere, hvilke patienter, der har gavn af hvilken behandling. Og så længe vi ikke kan det, så er det oplagt at følge patienterne med MRD-målinger og tilrettelægge behandlingen herefter,” siger Carsten Utoft Niemann. 

”Jeg forestiller mig en situation, der på mange måder kommer til at ligne den, vi kender fra kronisk myeloid leukæmi. Her guides behandlingen efter respons, og de patienter, som ikke har opnået et dybt nok respons på et givent tidspunkt, får en mere intensiv behandling. Vi ser det også inden for behandlingen af klassisk Hodgkins lymfom, hvor en tidlig PET-CT-skanning efter to behandlingsserier afgør, om behandlingen skal deeskaleres.”   

Flere bump på vejen

Der er imidlertid en strukturel udfordring ved at skulle lade behandlingen af CLL guide af MRD-målinger, siger Carsten Utoft Niemann. Flere steder i verden (blandt andet i USA og Tyskland) behandles hæmatologisk kræft hos privatpraktiserende hæmatologer (community-based), hvilket gør det vanskeligt at indføre behandlinger, der kræver løbende justering og er mere komplekse i deres administration.

”MRD-målingerne skal formentlig udføres cirka hver tredje eller sjette måned. Og afhængig af resultatet, skal behandlingen så tilpasses. Og målingerne fortsætter jo så efter, at behandlingen er stoppet. Det er vanskeligt at gennemføre i sundhedsvæsner, hvor hvert enkelt behandlingssted er sit eget foretagende. Det skal vi have fundet en måde at løse,” siger han. 

”Og så er det svært at få kommercielle lægemiddelfirmaer med på at udvikle mere komplekse behandlinger, der hele tiden skal justeres. Vi har fået lov til at teste strategien i CLL18-studiet, men med det krav fra firmaet, at vi kun må teste, om behandlingen skal forlænges – ikke forkortes. Det er et dilemma. Hvis vi skal komme skridtet videre, så kræver det, at vi kan få forskningen finansieret af andre end de kommercielle firmaer.”     

En mere åben tilgang

På den lange bane skal løsningen findes i standardiserede sundhedsdata indsamlet på tværs af de kliniske studier, mener Carsten Utoft Niemann. For kun på den måde kan der sikres tilstrækkelig solid evidens til, at de mange behandlingsmuligheder kan tilpasses og anvendes til størst gavn for den enkelte patient.

”Vi er nødt til at sikre en lovgivning, der fremmer adgangen til sundhedsdata på tværs af studier og lande. Og her har vi selv sagt en kæmpe udfordring – for det har vist sig vanskeligt både at beskytte patienternes og de kommercielle firmaers interesser. Men det er vejen frem, så der skal findes en løsning,” siger han.

”Deling af data på tværs er det, der har ført til, at vi i dag har fået adgang til de AI-baserede sprogmodeller. Men der er en tilbageholdenhed, når det kommer til anvendelsen af sundhedsdata. Nogle føler sig utrygge og er bange for datasikkerheden, og firmaerne er bange for at afgive rettighederne til deres data. Det sidste er ikke fair, hvis det drejer sig om forskning i offentlige sundhedsdata.” 

Carsten Utoft Niemann taler for, at de offentlige-private samarbejder skal styrkes, samt at der skal gøres op med forestillingen om, at man som forsker eller anden aktør i sundhedsvæsenet ejer de forskningsdata, man har indsamlet. 

”Vi skal have en mere åben konkurrence, hvor data er tilgængelig for dem, der ønsker at anvende dem til at forske i. Og de forskere, der laver den bedste forskning, kan så publicere den. Vi begynder så småt at udvikle og få adgang til platforme, hvor data samles, og hvor det er muligt at teste hypoteser uden, at de individuelle patientdata frigives. Det bør være standarden for, hvordan man lægger kliniske data ud i fremtiden,” siger han.