Femårs-data fra GAIA/CLL13 bekræfter: Danske CLL-patienter tilbydes effektiv behandling i første linje

EHA:  De nyeste data fra GAIA/CLL13-studiet viser, at den behandling, som danske patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) tilbydes i første linje, overordnet set lader til at være en af de bedste på markedet. Vi føler os godt bekræftet i, at vi i Danmark tilbyder en effektiv og skånsom førstelinjebehandling til patienter med CLL, siger ledende overlæge Christian Bjørn Poulsen.

Analyser fra fase III-studiet GAIA/CLL13 har ad mange omgange slået fast, at patienter med CLL bør tilbydes målrettet behandling i første linje frem for kemoimmunterapi. Ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2025 blev der atter præsenteret data fra GAIA/CLL13 (abstract #S191). I de nye analyser er patienterne fulgt i mere end fem år, og analyserne bekræfter, at den progressionsfri overlevelse (PFS) fortsat er overlegen i de behandlingsarme, hvor patienterne har modtaget targeteret behandling.

Indtil for relativt nylig skilte vi os i Danmark ud ved at være et af de eneste lande i Skandinavien og store dele af Europa, hvor langt de fleste patienter med CLL ikke havde adgang til targeteret førstelinjebehandling. Men i juni 2024 publicerede Medicinrådet en ny behandlingsrekommandation, og med den fik samtlige patienter med CLL adgang til targeteret medicin i den primære setting. Rekommandationen foreskriver, at 70 procent af patienter med CLL skal tilbydes Gazyvaro (obinutuzumab) plus Venclyxto (venetoclax) i første linje, hvilket er én af de målrettede behandlingsstrategier, der har demonstreret bedst effekt i GAIA/CLL13.

”De nyeste data fra CLL13/GAIA-studiet viser, at den i Danmark godkendte behandling med obinutuzumab plus venetoclax er meget effektiv. Kun 12,5 procent af patienterne har haft behov for genbehandling inden for fem år, hvilket understreger behandlingens holdbarhed,” siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital.

Han er sammen med en række andre danske læger medforfatter til endelige analyser fra GAIA/CLL13, som blev præsenteret ved EHA.

Ingen forskel i overlevelse

GAIA/CLL13 har undersøgt tidsbegrænset behandling med tre venetoclax-baserede kombinationsregimer (venetoclax-obinutuzumab med/uden ibrutinib samt venetoclax-rituximab) over for kemoimmunterapi hos behandlingsnaive patienter med CLL i god almen tilstand uden TP53/del17p-mutationer. Studiets primære endepunkt var ikke-målbar minimal residual sygdom (MRD) efter 15 måneder samt PFS.

Tidligere afrapporteringer fra studiet har vist, at patienterne opnåede en større forbedring i PFS, når de blev behandlet med et målrettet behandlingsregime frem for kemoimmunterapi. Der blev således observeret en signifikant forbedret PFS med venetoclax-obinutuzumab (GV) og venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib (GIV) sammenlignet med kemoimmunterapi (CIT). Den største PFS-gevinst sås blandt patienter, der fik GIV, men tripletten var forbundet med mere toksicitet, herunder kardiotoksicitet og infektioner. Behandling med venetoclax-rituximab (RV) resulterede også i forbedret PFS sammenlignet med CIT, men her var forskellen ikke signifikant.

De opdaterede femårsdata viser, at PFS fortsat var bedre for GV og GIV sammenlignet med CIT (GV: median ikke nået [NR] vs 61,2 måneder; p<0,001; GIV: NR vs 61,2 måneder, HR=0,34 [97,5% CI 0,24-0,50], p<0,001) og også sammenlignet med RV (GV: median NR vs 64,5 måneder; HR=0,59 [97,5% CI 0,42-0,81], p<0,001; GIV NR vs 64,5 måneder, HR=0,35 [97,5% CI 0,24-0,51], p<0,001). Ved tidligere cut-offs kunne der ikke observeres en signifikant forskel i PFS mellem GV og GIV, men ved femårsopfølgningen demonstrerede GIV en signifikant længere PFS sammenlignet med GV (HR=0,61 [97,5% CI 0,41-0,91], p<0,0046). Forskellen i PFS var formentlig drevet forskellen i patienter med umuteret IGHV, lyder det i abstractet.

De estimerede femårs PFS-rater var 50,7 procent (CIT), 57,4 procent (RV), 69,8 procent (GV) og 81,3 procent (GIV). Der blev ikke observeret signifikante forskelle i samlet overlevelse (OS) mellem behandlingsarmene.

Bedre sygdomskontrol 

Om end GIV har vist sig at forlænge PFS sammenlignet med GV (som er den bredt anvendte standard i første linje i langt de fleste skandinaviske - og europæiske lande) bør faktorer som tolerabilitet, livskvalitet og OS tages i betragtning, når de to behandlinger holdes op imod hinanden, konkluderes det i abstractet. Og det er Christian Bjørn Poulsen enig i. 

”Den mere intense tilgang – obinutuzumab, venetoclax og ibrutinib – giver en  bedre sygdomskontrol. Kombinationen ser særligt lovende ud for patienter med umuteret IGHV. Det er et signal, som kan genfindes i det nyligt publicerede AMPLIFY-studie, hvor triple-kombinationen også er blevet undersøgt,” siger han.

”Dog er kombinationen af de tre stoffer forbundet med flere bivirkninger. Og det er vigtigt at understrege, at der i CLL13/GAIA ikke blev påvist en OS-gevinst ved triple-kombinationen. I AMPLIFY demonstrerede triple-kombinationen til gengæld en bekymrende tendens til nedsat overlevelse. Så alt taget i betragtning føler vi os bekræftet i, at vi i Danmark tilbyder en effektiv og skånsom førstelinjebehandling til patienter med CLL.”

Kort tid efter publikationen af treårsdata fra GAIA/CLL13 kommenterede Carsten Utoft Niemann, overlæge ved Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme, på resultaterne i en artikel til Hæmatologisk Tidsskrift. Heri gjorde han opmærksom på, at der blev observeret flere infektioner og kardielle events blandt patienter i GIV-armen, men at det ikke fremgik så klart af datasættet, da det ikke var defineret som et outcome at måle PFS uden alvorlige bivirkninger.

”Vi diskuterer for tiden, hvordan vi kan designe den næste generation af studier, så de tager højde for lige præcis dét. Altså; hvordan vi kan kombinere effekt og bivirkninger i ét formelt endemål. Afvejningen af effekt over for toxicitet er en udfordring, der bliver mere relevant at forholde sig til i takt med, at vi får adgang til stadig mere effektive behandlinger,” sagde han dengang. 

Flere resultater fra studiet

Femårs PFS-raten for patienter med umuteret IGHV var 33,6 procent for CIT, 48,3 procent for RV, 59 procent for GV og 75,9 procent for GIV. Blandt de IGHV-muterede patienter var femårs PFS-raten henholdsvis 75,3 procent (CIT), 71 procent (RV), 82,9 procent (GV) og 89,1 procent (GIV). I alle patientgrupper var umuteret IGHV en uafhængig prognostisk faktor for kortere PFS.

Femårs-raten for initiering af efterfølgende behandling var 32,9 procent for CIT, 22,9 procent for RV, 12,5 procent for GV og 7,4 procent for GIV. I alt modtog 177 patienter i studiet efterfølgende behandling for CLL, heraf modtog 91 patienter behandling som inkluderede en BTK-hæmmer, 45 patienter modtog venetoclax-baseret behandling, 31 patienter fik venetoclax plus en BTK-hæmmer, mens de resterende syv patienter fik kemoimmunterapi. 

Femårsdata viser, at fatale bivirkninger forekom hos 59 ud af de i alt 926 patienter i GAIA/CLL13 (CIT: 18, RV 14, GV 14 og GIV 13) med Richters transformation (RT), Covid-19 og lungebetændelse som de hyppigste grad 5 bivirkninger. Den justerede incidensrate for sekundær primær malignitet (eksklusiv RT samt non-melanom hudkræft) var 2,0 per 1000 patient-måneder for CIT, 1,5 for RV, 1,2 for GV og 2,2 for GIV.