Finale GAIA/CLL13-data får overlæge til at lange ud efter Medicinrådet og industrien

Jeg er dybt bekymret over, at Medicinrådet for nuværende ikke tillader, at vi giver målrettet terapi upfront til patienter med IGHV-umuteret kronisk lymfatisk leukæmi, siger overlæge Carsten Utoft Niemann.

Hans reaktion følger efter, at de finale data fra fase III-studiet GAIA/CLL13 har slået fast, at denne patientgruppe bør få målrettet førstelinjebehandlingen frem for kemoimmunterapi.

I de fleste lande i Europa er kemoimmunterapi upfront til patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) en saga blot. Danmark og Norge er de eneste nordeuropæiske lande, hvor de fleste patienter fortsat behandles med kemoimmunterapi som standard, mens det kun er den forholdsvis lille andel af patienter med TP53/del17p-mutation, der kan få målrettet terapi i første linje. Det er forargeligt, at vi herhjemme endnu ikke tillader, at de IGHV-umuterede CLL-patienter – som udgør to tredjedel af den samlede patientgruppe – kan få den førstelinjebehandling, de har størst gavn af, siger Carsten Utoft Niemann, overlæge ved Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet.

”Vi har de senere år fået finale data fra en række store fase III-studier, som har vist, at patienter med IGHV-umuteret CLL har størst gavn af at få målrettet terapi upfront. Det gælder de skrøbelige og komorbide patienter, de ældre og de unge i god almen tilstand. Alligevel må vi aktuelt kun bruge målrettet terapi til TP53-muterede/del(17p)-patienter. Jeg er oprigtig forarget over, at Medicinrådet og industrien endnu ikke har landet en aftale og fået sat en pris, som begge parter kan leve med.”

”Som læge er det svært at skulle se patienterne i øjnene og give dem en behandling, som vi ved, er mindre effektiv end de målrettede regimer, der gives andre steder i Europa. Det er første gang i min tid som læge, at jeg grundet økonomiske begrænsninger føler at jeg kommer til at svigte mit lægeløfte.”

Anbefaling til revision

Tidligere har det været muligt at inkludere patienter med IGHV-umuteret CLL i kliniske studier – og herved give dem adgang til målrettet førstelinjebehandling. Disse studier er nu lukket for inklusion. Så nu står vi for alvor med problemet, konstatere Carsten Utoft Niemann.

”Det er mit håb, at den igangværende revurdering ved Medicinrådet vil resultere i, at firmaerne og sundhedsmyndighederne tilsammen sikrer adgang til state-of-the-art behandling for patienter med CLL,” siger han.

Herhjemme anbefaler Medicinrådet for nuværende alene målrettet førstelinjebehandling til TP53- eller del17p-muterede CLL-patienter. Denne anbefaling er tilbage fra november 2020, og den lyder mere præcist, at rådet anbefaler Venclyxto (venetoclax) i kombination med Gazyro (obinutuzumab) til behandling af tidligere ubehandlede patienter med CLL med TP53/del17p. Anbefalingen dækker således ikke tidligere ubehandlede CLL-patienter uden TP53/del17p. Det gør den ikke, fordi rådet vurderer, at behandlingen er forbundet med højere omkostninger end kemoimmunterapi, og at der derfor ”ikke er et rimeligt forhold mellem lægemidlets dokumenterede effekt og omkostningerne forbundet med behandlingen,” lyder det.

Det fremgår imidlertid af Medicinrådets hjemmeside, at rådet aktuelt revurderer anbefalingen fra 2020. Revurderingen sker, fordi ansøger (AbbVie red.) har indsendt en anmodning om revurdering. Det oplyses ikke, hvornår Medicinrådet forventer at have den revurderede anbefaling klar.

Endnu et studie i rækken

Det er de finale data fra fase III-studiet GAIA/CLL13, der har fået bægeret til at flyde over for Carsten Utoft Niemann. Disse data er for ganske nylig blevet publiceret i New England Journal of Medicine, og Carsten Utoft Niemann er medforfatter til studiet.

Studiet har undersøgt tidsbegrænset behandling med venetoclax kombineret med obinutuzumab med eller uden Imbruvica (ibrutinib) over for standard kemoimmunterapi til patienter med CLL uden TP53/del17p-mutation i god almentilstand. Studiet viser, at patienter med IGHV-umuteret CLL, fik en signifikant større progressionsfri overlevelsesgevinst (PFS), hvis de modtog behandling med et målrettet regime frem for kemoimmunterapi. Omvendt klarede den tredjedel af patienterne, som var IGHV-muterede, sig bedst på kemoimmunterapi.

GAIA/CLL13 er således endnu et studie i rækken af store fase III-studier, der demonstrerer effekt af målrettet terapi i første linje til patienter med CLL. Tidligere har GLOW-studiet således vist, at ældre (≥65 år) og komorbide CLL-patienter lever længere, hvis de får målrettet terapi (venetoclax plus ibrutinib) frem for lavdosis kemoimmunterapi (chlorambucil plus obinutuzumab). Og CLL14-studiet har vist en kraftig OS-trend (P=0,052) til fordel for målrettet terapi (venetoclax plus obinutuzumab) frem for lavdosis kemoimmunterapi (chlorambucil plus obinutuzumab) for patienter over 18 år med CLL og komorbiditet. Endelig har rituximab i kombination med ibrutinib demonstreret OS-gevinst i for yngre patienter (≤0 år) med tidligere ubehandlet CLL sammenlignet med kemoimmunterapi (FCR) i et fase III-studie.

”Vi står altså nu i en situation, hvor vores nationale guidelines siger, at IGHV-umuterede patienter skal have målrettet behandling upfront, og vi har en række store fase III-studier – som dækker alle patientgrupper med IGHV-umuteret CLL – som demonstrerer enten PFS- eller OS-gevinster ved målrettet behandling frem for kemoimmunterapi. Og alligevel må vi ikke give målrettet behandling i Danmark. Det er på en måde at tage patienterne som gidsler," siger Carsten Utoft Niemann.   

Med eller uden ibrutinib

GAIA/CLL13 har inkluderet 926 behandlingsnaive CLL-patienter uden TP53/del17p-mutation i god almentilstand. De havde en medianalder på 61 år ved inklusion, størstedelen af deltagerne var i et fremskredent Binet-stadie og 56,0 procent var IGHV-umuterede. Patienterne blev randomiseret 1:1:1:1 til kemoimmunterapi (n=229), venetoclax-rituximab (n=237), venetoclax-obinutuzumab (n=229) eller venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib (n=231). Det primære endepunkt var ikke-målbar minimal restsygdom (MRD) efter 15 måneder og PFS.

Efter 15 måneder var andelen af patienter med ikke-målbar MRD signifikant højere i venetoclax-obinutuzumab-armen (86,5%; 97,5% CI 80,6-91,1) og i venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib-armen (92,2%; 97,5% CI 87,3-95,7) end i kemoimmunterapi-armen (52,0%; 97,5% CI 44,4-59,5; P<0,001 for begge sammenligninger), men ikke signifikant højere i venetoclax-rituximab-armen (57,0%; 97,5% CI 49,5-64,2; P=0,32).

Den treårige PFS var 90,5 procent i venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib-armen sammenlignet med 75,5 procent i kemoimmunterapiarmen (HR= 0,32; 97,5% CI 0,19-0,54; P<0,001). PFS efter tre år var også højere med venetoclax-obinutuzumab (87,7 procent, HR=0,42; 97,5% CI 0,26-0,68; P<0,001), men ikke med venetoclax-rituximab (80,8 procent; HR=0,79; 97,5% CI 0,53-1,18; P=0,18).

Grad 3 og 4 bivirkninger grundet infektioner blev hyppigere observeret hos patienter behandlet med kemoimmunterapi (18,5 procent) og venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib (21,2 procent) end hos patienter behandlet med venetoclax-rituximab (10,5 procent) og venetoclax-obinutuzumab (13,2 procent).

Ud fra data er det, ifølge Carsten Utoft Niemann, svært at sige, om det er en fordel for patienterne at få tillagt ibrutinib til behandlingen med venetoclax-obinutuzumab.

”Data viser, at patienter, der får ibrutinib oveni venetoclax-obinutuzumab klarer sig en lille smule bedre i målingerne – både hvad angår MRD og PFS. Men forbedringen er ikke statistisk signifikant, og samtidig er der en øget toxicitet ved triplet-behandlingen. Vi observerer flere infektioner og flere kardielle events blandt disse patienter. Det fremgår ikke så klart af artiklen, da det ikke var defineret som et output at måle PFS uden alvorlige bivirkninger,” siger han.

”Vi diskuterer for tiden, hvordan vi kan designe den næste generation af studier, så de tager højde for lige præcis dét. Altså; hvordan vi kan kombinere effekt og bivirkninger i ét formelt endepunkt. Afvejningen af effekt over for toxicitet er en udfordring, der bliver mere relevant at forholde sig til i takt med, at vi får adgang til stadig mere effektive behandlinger.”

Carsten Utoft Niemann arbejder aktuelt på en editorial til tidsskriftet Blood, som omhandler denne problemstilling.