CLL-eksperter efter kritik af lymfekræftområdet: Situationen er lige så kritisk for CLL-patienterne

Danske patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) får i dag ikke optimal behandling i første linje. Vi er rigtig kede af og forargede over, at vi ikke har mulighed for at give patienterne den behandling, vi ved er bedst for dem, lyder det fra flere CLL-eksperter.

Den senere tid har Hæmatologisk Tidsskrift bragt en række artikler, der har sat fokus på, hvordan behandlingen af patienter med tilbagefald efter lymfekræft halter bagefter i Danmark (1,2,3). Men der er ikke tale om en enlig svale. Flere CLL-eksperter påpeger over for Hæmatologisk Tidsskrift, at situationen også er kritisk på CLL-området.

”Vi står som Sorteper i Skandinavien og i store dele af Europa. Vi er rigtig kede af, at der inden for vores diagnoseområde ikke bliver godkendt de behandlinger, som patienterne vil have mest gavn af at få. Som situationen er nu, har vi reelt ikke mulighed for at behandle CLL-patienterne i Danmark ordentligt og på niveau med de lande, vi ellers sammenligner os med,” siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital.

Det gælder for praktisk taget alle CLL-patienter, at de vil have gavn af targeteret behandling fremfor kemoimmunterapi. Særligt udtalt er det dog for den subgruppe af patienterne, som er såkaldt IGHV-umuteret CLL. De udgør cirka to tredjedele af alle behandlingskrævende CLL-tilfælde. Danmark er et af de eneste lande i Nordeuropa, hvor IGHV-umuterede patienter fortsat behandles med kemoimmunterapi upfront – og det selvom en række studier viser, at patientgruppen ville have større gavn af at få targeteret behandling i første linje. Det er kun den forholdsvis lille andel af tidligere ubehandlede patienter med TP53/del17p-mutation, der i Danmark kan få targeteret behandling som standard. Disse højrisikopatienter har således adgang til (Venclyxto (venetoclax) plus Gazyvaro (obinutuzumab), Imbruvica (ibrutinib) og Calquence  (acalabrutinib) i første linje.

Svigter lægeløftet

Hæmatologisk Tidsskrift talte tidligere i år med Carsten Utoft Niemann, overlæge ved Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet i forbindelse med publiceringen af de finale data fra fase III-studiet GAIA/CLL13. Studiet undersøgte tidsbegrænset venetoclax plus obinutuzumab med/uden ibrutinib over for kemoimmunterapi til CLL uden TP53/del17p-mutation, og det slog fast, at patienter med IGHV-umuteret CLL opnåede en signifikant større progressionsfri overlevelses (PFS)-gevinst, hvis de blev behandlet med et targeteret regime frem for kemoimmunterapi i første linje.

”Vi har de senere år fået finale data fra en række store fase III-studier, som har vist, at patienter med IGHV-umuteret CLL har størst gavn af at få målrettet terapi upfront. Det gælder de skrøbelige og komorbide patienter, de ældre og de unge i god almen tilstand. Alligevel må vi aktuelt kun bruge målrettet terapi til TP53-muterede/del17p-patienter. Jeg er oprigtig forarget over, at Medicinrådet og industrien endnu ikke har landet en aftale og har fået sat en pris, begge parter kan leve med,” sagde han.

Han fortsatte:

”Som læge er det svært at skulle se patienterne i øjnene og give dem en behandling, som vi ved er mindre effektiv end de målrettede regimer, der gives andre steder i Europa. Det er første gang i min tid som læge, at jeg grundet økonomiske begrænsninger føler, at jeg svigter mit lægeløfte.”

GAIA/CLL13 er ikke det eneste CLL-studie, som har demonstreret effekt af targeteret behandling i første linje. GLOW-studiet har vist, at ældre (≥65 år) og komorbide CLL-patienter lever længere, hvis de behandles venetoclax plus ibrutinib frem for lavdosis kemoimmunterapi. CLL14-studiet har demonstreret en kraftig OS-trend (P-værdi=0,052) til fordel for venetoclax plus obinutuzumab frem for lavdosis kemoimmunterapi for patienter over 18 år med CLL og komorbiditet. Og endelig har ibrutinib vist OS-gevinst hos yngre patienter (≤65 år) med tidligere ubehandlet CLL sammenlignet med kemoimmunterapi i fase III-studiet ECOG-ACRIN.

”CLL er en sygdom, der udvikler sig langsomt, og derfor tager det mange år, før OS-data er modne. Men med henvisning til de OS-gevinster, der allerede er vist i flere studier – og den klare indikation på en OS-fordel i CLL14-studiet, så tør jeg godt at stå på mål for at sige, at det er forbundet med forringet overlevelse at behandle IGHV-umuterede CLL-patienter med kemoimmunterapi i første linje,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Fagligheden blev overhørt

Medicinrådet behandlede tilbage i november 2020 ansøgningen fra firmaet AbbVie om ibrugtagning af venetoclax plus obinutuzumab til patienter med tidligere ubehandlet CLL.

”Da data forelå, skyndte vi os i dansk CLL-gruppe at opdatere de nationale guidelines på området. Vi var nogle, som tænkte, at det kunne fungere som faglig vejledning til Medicinrådet i forbindelse med deres behandling af ansøgningen – for at gøre rådet opmærksomt på, at der var stærk evidens for at anbefale behandlingen til patienter med IGHV-umuteret CLL,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Firmaet søgte om ibrugtagning til hele gruppen af CLL-patienter – og ikke kun den subgruppe, som havde mest gavn af targeteret behandling. Medicinrådet endte med en delvis anbefaling, hvilket betød, at behandlingen kunne ibrugtages som standardbehandling i første linje til patienter med del17p/TP53-muteret CLL, mens behandlingen ikke blev anbefalet til resten af patientgruppen.

Argumentet lød, at behandlingen var ”forbundet med højere omkostninger end kemoimmunterapi”, og derfor vurderede Medicinrådet ikke, at der var ”et rimeligt forhold mellem lægemidlets dokumenterede effekt og omkostningerne forbundet med behandlingen.” Resultatet af den økonomiske analyse viste, at den inkrementelle omkostning per patient var cirka 135.000 kr. ved sammenligning med chlorambucil plus obinutuzumab igennem et helt behandlingsforløb. Og højere (209.000- 257.000 kr.) ved sammenligning med andre kemoimmunterapeutiske regimer. I det femte år efter anbefaling ville anbefalingen have en budgetkonsekvens på 61 millioner kr., lød det.

Økonomien spænder ben

Medicinrådets økonomiske analyse viser således en klar stigning i budgetomkostningerne, men havde rådet fulgt faglighedens anvisninger, og anbefalet behandlingen til subgruppen af IGHV-umuterede patienter, havde der formentlig været en økonomisk gevinst at hente, vurderer Christian Bjørn Poulsen.

”Hvis en patient med IGHV-umuteret CLL progredierer på kemoimmunterapi – hvilket de som regel gør på et tidligt tidspunkt – så giver vi dem 24-måneders behandling med venetoclax i anden linje. Upfront-behandlingen med venetoclax plus obinutuzumab gives i ti måneder. Så ved at godkende targeteret behandling i første linje, kunne man spare 14-måneders venetoclax i anden linje. Uden at kende de nøjagtige tal, så må der jo være en økonomisk gevinst at hente her,” siger han.

”Man kan spekulere i, om det var derfor, at firmaet valgte at søge for hele gruppen – og ikke kun for de IGHV-umuterede patienter, som beviseligt har størst effekt af den targeterede behandling. For ellers mister de måske profit i det samlede hele. Det er selvfølgelig kun spekulationer, men det er da tankevækkende – særlig når man sidder tilbage med en fornemmelse af, at vi ikke giver den bedste og måske billigste behandling.”

Medicinrådet noterer i baggrundsrapporten for anbefalingen, at ”studier viser, at en opdeling af patienterne i forhold til IGHV-status er relevant for effekten af nogle behandlinger, og fagudvalget forventer, at den praksis på sigt vil blive aktuel i dansk sammenhæng. Denne ændring i behandlingspraksis er reflekteret i den seneste retningslinje for CLL fra Dansk Lymfomgruppe, hvor tidligere ubehandlede patienter uden IGHV-mutation og uden deletion17p/p53-mutation anbefales behandlet med enten ibrutinib eller venetoclax i kombination med et CD20-antistof (enten rituximab eller obinutuzumab). Aktuelt er det dog ikke muligt at behandle efter denne retningslinje, da det afventer anbefaling fra Medicinrådet.”

”Medicinrådet har altså noteret sig de faglige anbefalinger, men i sidste ende indgår de ikke i rådets beregningerne – men får bare lov at stå som en lille passus i rapporten. Som jeg ser det, er det et billede på, at Medicinrådet – mere eller mindre bevidst – bliver en brik i industriens ønske om at ville profitoptimere. Der bør være en måde, man kan få ansøgningerne friholdt for økonomiske incitamenter fra industrien,” siger Christian Bjørn Poulsen. 

”Jeg mener, at vores måde at indføre ny medicin i Danmark er løst dårligt, og resultatet er, at vores patienter ikke får den mest optimale behandling. I flere lande omkring os arbejder de for eksempel med forhåndsgodkendelser og fortløbende indsamling af evidens. Det kunne være et stort skridt i den rigtige retning. Vi har ikke uanede ressourcer og Medicinrådet løser i og for sig bare den opgave, de er sat i verden for – men den nuværende model synes ikke at være optimal.”

Industrien afviser spekulationer

I den protokol, som Jacob Holst Andersen henviser til, har Medicinrådet stillet to kliniske spørgsmål, som de bad AbbVie om at forholde sig til i forbindelse med ansøgningen om standardibrugtagning af venetoclax plus obinutuzumab:

• Hvilken værdi har venetoclax plus obinutuzumab sammenlignet med cytostatika plus et anti-CD20-antistof for patienter med tidligere ubehandlet CLL uden del17p/p53-mutation?
• Hvilken værdi har venetoclax plus obinutuzumab sammenlignet med ibrutinib for patienter med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi med deletion17p/p53-mutation?

Medicinrådet opdelte således CLL-populationen i patienter med og uden del17p/p53-mutation, og bad ikke firmaet tage stilling til, om patienterne var IGHV-muterede eller ej.

*EMA har indiceret venetoclax plus obinutuzumab til behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet CLL.

Behandlingsvejledning på vej

Janssen er et af de firmaer, som har en targeteret førstelinjebehandling til CLL, Imbruvica (ibrutinib), og Mikkel Johansen, Head of Market Access & Public Affairs hos Janssen fremhæver, at flere virksomheder har ansøgt om bredere førstelinje-adgang til CLL-patienter i Danmark. Det fremgår af Medicinrådets hjemmeside, at de targeterede behandlinger og behandlingskombinationer, der er blevet ansøgt om, aldrig er blevet anbefalet til den brede CLL-population (1,2).

”Der har i den seneste tid været et øget pres for a forbedre patientadgangen til de nye behandlinger inden for CLL i Danmark, og flere firmaer har ansøgt - og genansøgt - Medicinrådet om ibrugtagning af targeteret førstelinjebehandling til en bredere CLL-population, heriblandt Janssen. Ansøgningerne ligger aktuelt hos Medicinrådet, men rådet har meldt ud, at enkeltvurderingerne vil blive erstattet af en behandlingsvejledning med direkte indplacering af de nye targeterede behandlinger,” siger Mikkel Johansen.

Medicinrådet skriver på hjemmesiden, at rådet aktuelt er i færd med at udarbejde en fælles regional behandlingsvejledning for CLL-området. Vejledningen har været undervejs siden november 2019, men arbejdet med vejledningen blev frem til marts i år sat i bero ”for at afvente nye lægemidler til terapiområdet”, lyder det i den protokol, som skal danne baggrund for vejledningen. Arbejdet blev genoptaget, ”(…)foranlediget af anmodninger om vurdering af indikationsudvidelse for zanubrutinib og ibrutinib samt en anmodning vedr. revurdering af venetoclax kombineret med obinutuzumab,” lyder det i protokollen.

”At Medicinrådet er i gang med at udarbejde en behandlingsvejledning på området, ser vi som meget positivt og en indikation på, at rådet vil tage førstelinjebehandlingen af CLL og adgangen til targeteret behandling op til genovervejelse,” siger Mikkel Johansen.   

Medicinrådet oplyser til Hæmatologisk Tidsskrift, at behandlingsvejledningen forventes at ligge klar i begyndelsen af 2024.

Læs mere om Medicinrådets arbejde med en fælles regional behandlingsvejledning for CLL-området her.