Behandlingen af hæmofili får flere strenge at spille på i fremtiden
I de seneste 10-15 år er danske bløderpatienter blevet behandlet med rekombinant faktormedicin som standard profylakse. Behandlingen er effektiv og sikker, men der er fortsat behov for at supplere behandlingspaletten med ny og mere målrettet medicin. Og den er heldigvis på vej.
Patienter med medfødt hæmofili A og B har defekter i nogle af de gener, der koder for enzymer, hvis funktion er at accelerere blodets koagulationsproces og herved standse en blødning. Det betyder, at patienterne ikke i tilstrækkelig grad producerer koagulationsfaktor. Mere præcist er det den enzymatiske kaskadeproces, hvor glykoprotein-komplekset fibrinogen omdannes til det aktive kløvningsprodukt fibrin, som ikke fungerer efter hensigten. Hæmofili forekommer i milde, moderate og svære former. Nogle bløderpatienter danner slet ikke koagulationsfaktor, andre danner en reduceret mængde, mens en tredje gruppe danner koagulationsfaktor, men det færdige produkt er af en dårlig kvalitet. Arvegangen er X-bunden, hvilket betyder, at det er mænd, der har hæmofili i de svære former, mens kvinder som regel blot er bærere af sygdommen.
De sidste ca. 10-15 år har danske bløderpatienter fået rekombinant faktormedicin som standard profylakse. Hvor patienterne tidligere blev behandlet med plasmaderiveret faktormedicin udvundet fra humant blodplasma, er de rekombinante præparater fremstillet via gensplejset materiale. Den profylaktiske behandling kan ikke fuldstændig forhindre blødninger i at opstå, og patienterne skal derfor behandles med ekstra faktor, hvis der opstår blødninger fra eksempel et traume eller ved en operation.
»Den plasmaderiverede faktormedicin har en trist historie – ikke grundet behandlingens effekt, men fordi en betydelig andel blødere oplevede at blive smittet med HIV og Hepatitis C gennem de plasmatransfusioner, de modtog. Det var en skandale, og erstatningssagerne var en kæmpe opgave for den danske Bløderforening. Skandalen blev et slags springbræt for medicinalfirmaerne, der i årene efter satte alt ind på at udvikle kunstig faktormedicin uden smitterisiko, rekombinant medicin,« siger Peter Kampmann, overlæge og teamleder ved Rigshospitalets Klinik for Blodsygdomme.
Der er flere måder at aktivere koagulationen
Patienter med hæmofili A mangler faktor otte (F8) i blodet, mens patienter med hæmofili B mangler faktor ni (F9). Disse to faktorproteiner er afgørende for, at den enzymatiske koagulationsproces forløber korrekt.
F8- og F9-intervallet hos personer uden hæmofili ligger et sted mellem 50 og 150 procent. En faktorprocent på under 50 betyder, at koagulationen ikke fungerer optimalt. Ubehandlede patienter med en faktorprocent på mellem 12 og <50 oplever aldrig eller meget sjældent led-blødninger. Patienter med en faktorprocent på mindre en fem får blødninger ved traumer og lignende, mens patienter, der har en faktorprocent på mindre end én, får spontane blødninger. Sidstnævnte patientgruppe havde været nødsaget til at holde sig helt i ro, hvis ikke de fik behandling med faktormedicin.
Som nævnt kan koagulation alene finde sted, når fibrinogen omdannes til fibrin. Fibrin danner sammen med blodplader et koagel, der lukker hullet i blodåren. For at fibrinogen kan blive til fibrin skal flere enzymatiske processer finde sted. Fibrinogen omdannes til fibrin, når glykoprotein-komplekset aktiveres via faktor to (F2), der også kaldes for trombin. Trombin aktiveres via faktor 10a (F10a), der aktiveres via enten faktor ni a (F9a) eller faktor syv (F7). Ud over at aktivere F10a aktivere F7 og F9a, hvilket får den enzymatiske kaskadeproces til at accelerere, et slags auto-feedback. F10a og F9a har en såkaldt co-faktor koblet på sig, hvis funktionen er yderligere at accelerere processerne. For F10a er det faktor fem (F5) og for F9a er det F8. Resultatet er, at der lynhurtigt dannes en stor mængde trombin (et trombin-peak), som er forudsætningen for, at fibrinogen kan omdannes til fibrin, og blødningen kan stoppes.
Patienter med hæmofili A mangler den co-faktor, der skal få den F9a-drevne enzymproces til at accelerere. Det betyder, at denne del af enzymprocessen forløber med et voldsomt reduceret hastighed, og der dannes derfor ikke tilstrækkelige mængder fibrin. Det samme er tilfældet for patienter med hæmofili B, men her er det så F9a, der ikke er tilstede. F8 har ingen funktion, medmindre F9a er tilstede. Den rekombinante medicin gør det ud for enten F8 eller F9a.
»Faktor otte har en halveringstid på otte til 12 timer, mens faktor ni a har en halveringstid på 12 til 18 timer. Den forholdsvis korte halveringstid betyder, at patienterne skal have behandlingen med få dages mellemrum. De unge blødere får ofte en intravenøs port opereret ind under huden, hvorigennem de får deres medicin, men med alderen vænner de fleste sig til at stikke sig selv i en vene et sted på kroppen,« siger Peter Kampmann.
Varigheden af effekten er forlænget
De første rekombinante lægemidler skulle gives hver anden dag. Siden er der kommet en ny generation af lægemidler til, som har en udvidet effektvarigheden. Den nye generation af lægemidler er modificeret på en sådan måde, at de ikke udskilles lige så hurtigt. Patienter med hæmofili A kan således nøjes med at stikke sig hver tredje eller fjerde dag, mens der for patienter med hæmofili B kan gå endnu længere tid imellem hvert stik. I løbet af de senere år er langt de fleste patienter med svær hæmofili flyttet over på de nye lægemidler. Det har resulteret i en bedre profylakse. Simpelthen fordi, der med Peter Kampmanns ord, er risiko for færre »fjumredage«, hvor patienterne glemmer at tage deres medicin.
»Patienter, der glemmer at tage deres medicin, og går rundt en hel dag eller mere uden faktor i kroppen, er i meget høj risiko for at få behandlingskrævende blødninger. Har de en meget lav faktor-procent i blodet, kan det være forbundet med stor risiko. Under alle omstændigheder bidrager alle blødninger til, at patienternes grundtilstand forværres,« siger Peter Kampmann.
Foruden at yde en bedre beskyttelse har den nye generation af rekombinant faktormedicin også medført, at patienterne over en bred kam føler sig mindre syge.
»Mange blødere giver udtryk for, at det er på de dage, hvor de skal stikke sig, at de føler sig syge. Så det at have et længere interval imellem behandlingerne giver dem oplevelsen af at være mindre definerede af deres sygdom. Det betyder meget for livskvaliteten,« siger Peter Kampmann.
Han tilføjer: »Vi har lavet studier, hvor vi har bedt vores blødere om at selvrapportere om deres livsstil, og det viser sig, at mange blødere faktisk er mere risikovillige og aktive end baggrundsbefolkningen. De ønsker ikke, at deres sygdom skal definere dem og begrænse dem i at udfolde sig.«
En ideel behandling med plads til forbedring
Rekombinant faktormedicin er virker efter hensigten, effekten er forudsigelig og bivirkningerne er meget få. Alligevel er der flere gode grunde til at udvikle nye lægemidler til behandling af hæmofili. Den største anke ved den nuværende profylakse er, at behandlingen er omkostningstunge. Standardprisen for at behandle en voksen bløder med rekombinant profylaktisk er omkring 1,5 mio. kr. om året.
Foruden prisen er længere effektvarighed og mere stabil blodstørkning uden perioder med lave dalværdier argumenter for, at der, ifølge Peter Kampmann, er behov en bredere palet af muligheder.
»Der er rigtig mange hensyn at tage, når vi behandler. I dag behandler vi stort set alle vores patienter ens. Det er en fordel for nogen og en ulempe for andre. Med flere behandlingsmuligheder til rådighed kan vi langt bedre skræddersy en behandling, der tager højde for den enkelte patients sygdom, livsstil og præferencer – og det er nødvendigt for at sikre den optimale behandling,« siger Peter Kampmann.
En af de subpopulationer, som Peter Kampmann ser frem til at kunne tilbyde bedre behandling i fremtiden, er gruppen af patienter med såkaldt inhibitor-sygdom.
»20-30 procent af blødere udvikler i barneårene en inhibitor imod deres blødermedicin. Det gælder især for patienter med hæmofili A. De er refraktære over for faktormedicin, fordi deres immunforsvar danner antistoffer mod det. Inhibitor-patienterne får rigtig mange blødninger. Det er et stort problem i børneafdelingerne, som vi – siden vi fik adgang til rekombinant medicin – har kæmpet for at finde en løsning på,« siger Peter Kampmann.
Der findes behandlinger til bløderpatienter med inhibitor, som kan gives ved blødninger. Princippet bag disse behandlinger er, at de skaber et peak i trombin-dannelsen uden om F8 og F9a. Disse behandlinger kaldes for aktiveret F7a-behandling eller F8-bypassing. De har en meget kortvarig effekt, og giver ikke samme kvalitet af profylakse som vanlig rekombinant faktormedicin.
En lovende pipeline
Der er flere ny behandlinger på vej til patienter med hæmofili A og B. Ifølge Peter Kampmann er pipelinen lovende, og han har stor tiltro til de nye behandlingsprincipper. Du kan læse om de nye behandlinger i de tre artikler her [indsæt links til artikler]:
