Overlæge om IMROZ: Vi har aldrig før set så flot respons i ikke-transplantationsegnet myelomatose

EHA: Tillæg af anti-CD38-antistoffet Sarclisa (isatuximab) til standardbehandling med bortezomib, lenalidomid og dexamethason (VRd) reducerer risiko for tilbagefald eller død med 40 procent sammenlignet med VRd alene hos patienter med nydiagnosticeret ikke-transplantationsegnet myelomatose, viser fase III-studiet IMROZ. Effektrater i den størrelsesorden er ikke tidligere observeret blandt ældre myelomatosepatienter.

Resultater fra IMROZ blev præsenteret på Plenary Session ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2024 i midten af juni (abstract #S100) og var således et af de abstracts, som havde fået tildelt én af de mest prominente placeringer i år. Og med god grund, vurderer Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

”Mere end 90 procent af patienterne har respons på behandlingen, og risikoen for tilbagefald eller død bliver reduceret signifikant sammenlignet med VRd alene. Det er overraskende flotte resultater i gruppen af ikke-transplantationsegnede patienter, som jo generelt klarer sig noget dårligere end patienter, som tåler højdosis kemoterapi med stamcellestøtte,” siger hun.

”Hidtil har der blandt myelomatoselæger været bred enighed om, at det regime, som testes i MAIA-studiet, er den bedste frontlinjebehandling til de ikke-transplantationsegnede patienter. Men med IMROZ har vi nu fået en kombination, som overgår den.” 

I MAIA blev Darzalex (daratumumab) plus lenalidomid og dexamethason (D-Rd) sammenlignet med Rd alene, og efter en median opfølgningsperiode på 64,5 måneder sås det, at D-Rd reducerede risikoen for tilbagefald eller død med 34 procent. D-Rd blev i januar 2023 første gang vurderet i Medicinrådet, men rådet fandt det ikke dokumenteret, at effekten af D-Rd var bedre end eksisterende førstelinjebehandlinger og valgte derfor ikke at anbefale behandlingen. Anbefalingen blev revurderet i januar 2024, men det gav ikke anledning til en omstødelse af beslutningen, og danske myelomatosepatienter med ikke-transplantationsegnet sygdom har således fortsat ikke adgang til D-Rd i første linje.

Meget flotte data

IMROZ inkluderede 446 patienter med nydiagnosticeret myelomatose, som ikke var transplantationsegnede grundet alder eller komorbiditet (patienter ≥80 år var ekskluderet). De blev randomiseret til isatuximab plus VRd (n=265) eller VRd (n=181) og stratificeret efter alder, R-ISS stadie og afstamning (Kina versus ikke-Kina). Studiets primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS), mens de vigtige sekundære endepunkter inkluderede komplet respons (CR), minimal residual sygdoms (MRD)-negativitet (10-5 ved NGS) hos patienter med CR, meget godt partielt respons (PR) eller bedre samt samlet overlevelse (OS).    

Ved data-cutoff var 125 patienter (47,2 procent) i isatuximab-armen og 44 patienter (24,3 procent) i VRd-armen fortsat i behandling. Medianvarighed af behandling i isatuximab-armen var 53,2 måneder versus 31,3 måneder i VRd-armen, og tillæg af isatuximab til VRd påvirkede ikke den relative dosisintensitet signifikant.

Efter en median opfølgning på 59,7 måneder var den mediane PFS ikke nået i isatuximab-armen, mens den var 54,3 måneder i VRd-armen (HR=0,596; 98,5% CI 0,406-0,876; P=0,0005). Det estimeres, at den forventede mediane PFS vil nå ~90 måneder isatuximab-armen. PFS-fordelen var konsistent på tværs af alle subgrupper, og den blev opretholdt i den efterfølgende behandlingslinje (PFS2 HR=0,697; 95% CI 0,51-0,952).

74,7 procent af patienterne i isatuximab-armen opnåede CR, mens det gjaldt 64,1 procent i VRd-armen. Og graden af MRD-negativitet hos patienter, der havde opnået CR, var henholdsvis 55,5 procent og 40,9 procent. 46,8 procent af de MRD-negative patienter i isatuximab-armen opretholdt deres MRD-negativitet i mindst 12 måneder, mens andelen lå på 24,3 procent i VRd-armen.

”Effektdata er enormt flotte i begge arme i IMROZ – også for patienterne i kontrolarmen. Hvis vi ser på SWOG S0777-studiet, der ligesom IMROZ har en VRd-arm, så er PFS kun 41 måneder op imod de godt 53 måneder, vi ser i IMROZ. Det er et helt års forskel i PFS. Det er overraskende – især fordi patienterne i SWOG var yngre end patienterne i IMROZ,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

Hæmatologisk Tidsskrift: Hvis en myelomatosepatient er blevet behandlet med et anti-CD38-antistof upfront, er det så muligt at genbehandle med samme type antistof i de senere linjer eller er muligheden opbrugt?

”Som det ser ud lige nu, vil jeg sige, at muligheden er brugt, fordi anti-CD38-antistofferne gives til progression i studierne. Der kører nogle genbehandlingsstudier, men de er små, og der er ikke mange af dem. Så vi er lidt afventende og ved ikke så meget endnu. Når det er sagt, så er det jo helt klart den bedste strategi at give de bedste behandlinger, vi har, i første linje. Det er her, vi ser den bedste effekt og den bedste livskvalitet – så det er her, de sygdomsfrie år skal vindes,” siger Charlotte Toftmann Hansen.  

En tung behandling

Det er nærliggende at antage, at et potent firestofsregime til de ældste og skrøbeligste myelomatosepatienter vil være behæftet med mange – måske også for mange – bivirkninger. Men det er umiddelbart ikke tilfældet, siger Charlotte Toftmann Hansen.

”Der er en stor andel af patienterne, som får bivirkninger til behandlingen, og en betydelig del får også grad 3-bivirkninger, når isatuximab lægges oven i VRd. Det er forventeligt. Men på den positive side ser vi ikke en særlig stor forskel i, hvor mange patienter som afbryder behandlingen i de to arme grundet bivirkninger. Det til trods for, at patienterne i isatuximab-armen generelt får behandling næsten to år længere end patienterne i kontrolarmen – og her er der faktisk færre patienter, som afbryder behandlingen.”

Data viser, at 91,6 procent af patienterne i isatuximab-armen fik grad ≥3 behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs), mens det gjaldt 84,0 procent i VRd-armen. Andelen af grad 5-bivirkninger var henholdsvis 11 procent og 5,5 procent. I isatuximab-armen førte 22,8 procent af TEAEs til behandlingsstop. I VRd-armen lå andelen på 26,0 procent.  

”I Odense har vi inkluderet patienter i IMROZ, og jeg vil lyve, hvis jeg sagde, at det ikke var en tung behandling. Det er typisk patienter mellem 70 og 80 år, som har en del komorbiditet, og hvor vi ofte skeler til en reduceret udgave af VRd-regimet, hvor bortezomib ikke gives lige så hyppigt, som det er intenderet. Så vores patienter havde svært ved at komme igennem behandlingen, og vi så mange bivirkninger, der også i nogle tilfælde betød, at patienterne måtte stoppe behandlingen – men effekten var god,” siger Charlotte Toftmann Hansen. 

Håber på anbefaling

IMROZ er det første fase III-studie, der demonstrerer potentialet ved at tillægge et anti-CD38-antistof til den etablerede førstelinjebehandling hos gruppen af ikke-transplantationsegnede myelomatosepatienter. Der er imidlertid efterhånden en række studier, som har understreget potentialet i den yngre patientgruppe, som er egnede til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Således rapporterede fase III-studiet PERSEUS sidste år data, der viste, at tillæg af daratumumab til den etablerede standardbehandling løftede PFS signifikant. Det samme blev vist i fase II-studiet GRIFFIN tilbage i efteråret 2023. Fase III-studiet IsKia har ligeledes været med til at understrege potentialet.

”Nu har vi efterhånden en del fase III-studier, som tydeligt viser, at tillæg af anti-CD38-antistoffer til standard frontlinjebehandling giver markant bedre responsrater, inklusiv flere komplette responser. Så vi læger, der behandler myelomatose, vil rigtig gerne have lov til at bruge de her kombinationer – vi tænker, at det er vejen frem. Men det kræver selvfølgelig, at Medicinrådet åbner op for det. Her er det naturligvis en fordel, at der efterhånden bliver mere konkurrence på markedet med isatuximab som en potent ny spiller,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

”Daratumumab har den fordel, at det er et subkutant produkt, som gives én gang om måneden. Det er så let at administrere, at patienterne selv kan få det med hjem. Isatuximab er omvendt et IV-produkt, som skal gives hver 14. dag på hospitalet. Det er noget mere besværligt og kræver en ledig seng og tilstedeværelse af en sygeplejerske. Men hvis prisen på isatuximab er den rigtige, så kan det ikke udelukkes, at det bliver den vej vi kommer til at gå i Danmark.