Overlæge om APOLLO: Vitamin A-syre plus arsenik bliver ny standard til højrisiko APL

EHA: Behandling med vitamin A-syre (ATRA) plus arsenik (ATO) forlænger den eventfri overlevelse (EFS) signifikant hos patienter med højrisiko akut promyelocytleukæmi (APL) sammenlignet med den nuværende standard, viser de første resultater fra fase III-studiet APOLLO. Studiet kommer til at ændre klinisk praksis herhjemme, siger overlæge Hans Beier Ommen.

Resultaterne fra APOLLO blev præsenteret som en del af Plenary Session ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2024 i midten af juni (abstract #S102).

I dag er ATRA-ATO standardbehandling til patienter med lav eller intermediær risiko APL. APOLLO-studiet er det første randomiserede studie til dato, der undersøger, hvorvidt ATRA-ATO også er favorabel for gruppen af patienter med højrisiko sygdom (>109/L antal hvide blodlegemer, WBC) ved diagnose. De første resultater fra studiet slår fast, at behandlingen fremadrettet bør blive ny standard til højrisikopatienterne.

”Vi har ventet på data med spænding. Der har været behov for at ændre behandlingen for APL-patienter med højrisiko sygdom, da især de ældre patienter tåler den nuværende standard dårligt. Jeg mener bestemt, at vi nu kan sige, at der er evidens for, at vitamin A-syre og arsenik er den rigtige førstelinjebehandling til højrisiko APL,” siger Hans Beier Ommen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital.

I abstractet konkluderes det, at der er behov for yderligere analyser af data fra APOLLO, førend ATRA-ATO kan implementeres som ny standard til højrisiko APL. Men det mener Hans Beier Ommen ikke er nødvendigt.

”Vi ser en signifikant forskel i den eventfrie overlevelse i de to arme til fordel for arsenik, og min umiddelbare vurdering er, at vi ikke kommer til at se så mange flere tilbagefald her et år efter endt behandling. Vi får ikke bedre evidens. Og i min optik er der ingen tvivl om, at resultaterne bør ændre praksis,” siger han. 

Tidligere ikke-randomiserede studier har vist, at vitamin A-syre og arsenik er en effektiv og sikker behandling til højrisiko APL-patienter, men hidtil har evidensen ikke været stærk nok til at implementere behandlingen. APL er en sjælden form for akut leukæmi. I Danmark diagnosticeres cirka 15 nye patienter hvert år, og heraf diagnosticeres en femtedel med højrisiko sygdom. 

Ikke så vigtigt med OS

APOLLO, som er et tværeuropæisk studie, har inkluderet patienter (18-65 år) med nydiagnosticeret højrisiko APL. De blev randomiseret 1:1 til enten ATRA-ATO eller ATRA-CHT. Patienterne i ATRA-ATO-armen fik to doser idarabucin (12 mg/m2) på dag et og tre plus ATO 0,15 mg/kg og ATRA 45 mg/m2 dagligt indtil komplet remission (CR). Konsolidering bestod af fire serier ATO og syv serier ATRA. Patienterne i ATRA-CHT-armen fik standard-induktion med AIDA (ATRA plus idarubicin) efterfulgt af tre serier CHT-baseret konsolidering samt vedligeholdelse. Blandt de 131 evaluerbare patienter (ATRA-ATO, n=68; ATRA-CHT, n=63) var den mediane WBC var 36 x109/L (10,1-489,0 x109/L) og 39 procent havde WBC > 50 x109/L.

Det primære endepunkt var EFS efter to år. Et EFS-event var defineret som manglende opnåelse af CR efter induktion, manglende opnåelse af molekylær remission efter konsolidering, relaps, død (inklusiv tidlig død) eller udvikling af sekundær myelodysplasi eller leukæmi. De sekundære endepunkter inkluderede samlet overlevelse (OS), toksicitet, målbar residual sygdom (MRD) og livskvalitet.

Det var muligt at evaluere sygdomsstatus efter induktion hos 120 ud af de 131 patienter. Efter en median opfølgningsperiode på 31 måneder (1,7-71,5 måneder) var den toårige EFS 89 procent i ATRA-ATO-armen og 72 procent i ATRA-CHT-armen (P=0,02). Den toårige OS-rate var henholdsvis 93 procent versus 87 procent (P=0,33). Ingen patienter i ATRA-ATO-armen fik molekylært relaps, men molekylært relaps blev observeret hos seks patienter i ATRA-CHT-armen. 93 procent af patienterne i ATRO-ATA-armen opnåede CR/CRi versus 91 procent i ATRA-CHT-armen (P=0,65).

”OS er ikke signifikant forskellig i de to arme. En del af forklaringen er formentlig, at patienter, som har fået recidiv efter at være blevet behandlet med kemoterapi, har fået arsenik. Vi så selvfølgelig helst, at OS var tydeligt bedre med vitamin A-syre og arsenik. Omvendt kan man sige, at vitamin A-syre plus arsenik er noget mildere behandling end kemoterapi, hvorfor den måske ikke behøver at vise markant bedre overlevelsesdata – det er egentlig tilstrækkeligt, at den ikke er effektmæssigt er dårligere,” siger Hans Beier Ommen.

Det er ikke postevand

Antal tilfælde af tidlig død var sammenligneligt i de to armen, henholdsvis fem og syv patienter døde tidligt. De tidlige dødsfald skyldtes blødninger, sepsis, trombose og lungesvigt. Ingen patienter døde i CR/CRi i ATRA-ATO-armen, mens død i CR/CRi blev observeret for tre patienter i ATRA-CHT.

”APL er en sygdom, som især er farlig ved debut. Her er risiko for død størst – og især ved højrisiko APL. Man kunne have forestillet sig, at det var nødvendigt at behandle med kemoterapi hos højrisikopatienter for at få kontrol over deres sygdom og forhindre tidlige dødsfald. Men data viser, at det ikke er mere effektivt at give kemoterapi end arsenik,” siger Hans Beier Ommen.    

”Det skal tilføjes, at patienterne i arsenik-armen jo får to serier kemoterapi som induktion for at få bragt den høje koncentration af hvide blodlegemer ned, inden behandlingen med arsenik påbegyndes. Den strategi har vi også anvendt i de tilfælde, hvor vi har givet arsenik off-label til ældre patienter med højrisiko APL.”

Sikkerhedsanalysen fra APOLLO pågår fortsat, men det bekymrer ikke Hans Beier Ommen, at der endnu ikke er sat det sidste punktum i analysen.

”Vi ved meget om toksicitetsprofilen fra behandlingen af lav- og mellemrisiko APL-patienter. Arsenik er ikke postevand. Der er en del bivirkninger til behandlingen, som de ældre patienter over 70 år kan have svært ved at tolerere. Men der er ingen tvivl om, at de tåler behandlingen med vitaman A-syre og arsenik bedre end de tåler kemoterapi,” siger han. 

APOLLO blev afbrudt før tid i august 2022 grundet langsom inklusion under COVID-19-pandemien og mangel på lægemidler reserveret til studiet. Vedligeholdelsesbehandling samt observation pågår fortsat.