Nye behandlingsmuligheder for patienter med erhvervet hæmofili A kan være på vej

Patienter med erhvervet hæmofili A opnår effektiv blødningsbeskyttelse, når de behandles med Hemlibra (emicizumab) – også selv om tiden til opstart af immunsuppression udskydes. Sidstnævnte kan være en fordel for de mest skrøbelige patienter, da de hurtigere kan mobiliseres og blive udskrevet til et ambulant forløb. Hæmofililæger landet over diskuterer aktuelt muligheden for at anvende emicizumab til behandling af erhvervet hæmofili A.

Patienter med hæmofili A mangler koagulationsfaktor VIII. For den lille gruppe patienter, som har erhvervet hæmofili A skyldes sygdommen dannelse af antistoffer mod koagulationsfaktor VIII. Emicizumab er et bispecifikt antistof, der binder til faktor 9 og faktor 10. Herved aktiveres koagulationskaskaden ved at emicizumab efterligner funktionen af den manglende koagulationsfaktor. Emicizumab er allerede godkendt i Europa til patienter med medfødt hæmofili A, og anvendes i Danmark primært til patienter med inhibitor, hvor faktorsubstitutionsbehandling ikke er muligt.

Nu viser nye data så, at emicizumab også virker godt hos patienter med erhvervet hæmofili A. Behandlingen sikrer patienterne effektiv blødningsbeskyttelse, hvilket tilsyneladende gør det muligt at udskyde opstart af immunsuppressionen til et tidspunkt, hvor patienterne er mere stabile, mobiliserede og i en bedre almen tilstand.  

”Vi vil gerne se på muligheden for at bruge emicizumab til patienter med erhvervet hæmofili. Det er meget lovende data, behandlingen ser ud til at være både effektiv og sikker, og den kan gives ambulant. ,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen, afdelingslæge ved Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme.

Mulighed for at udskyde

Patienter med erhvervet hæmofili A er kendetegnet ved at være ældre og skrøbelige, og de har ofte haft et længerevarende forløb med alvorlige blødninger (herunder muskelblødninger) inden de får stillet en korrekt diagnose. For at undgå forværring er patienterne ofte sengeliggende i længere perioder.

”Den immunsupprimerende behandling med højdosis steroid, vi giver for at behandle den tilgrundliggende årsag til sygdommen, kan forværre den almene afkræftelse og øge patienternes risiko for at få alvorlige infektioner. Såfremt behandling med emicizumab kan føre til hurtigere mobilisering af patienterne og kan tillade udskydelse af tid til immunsuppression, kan antistof-behandlingen vise sig at være en fordel for de mest skrøbelige patienter,” siger hun.

”Større internationale studier har vist, at patienter med erhvervet hæmofili hyppigere dør af de infektioner, de risikerer at få, når immunforsvaret er svækket af den immunsuppressive behandling end af blødninger. Vi har dog ikke set helt samme infektionsrisiko hos vores patienter i Danmark, formentlig fordi vi rutinemæssigt anvender forebyggende antibiotika.”  

”Der findes endnu ikke evidens for, om det er bedre at udskyde starten af den immunsuppressive behandling, eller om det er bedre at starte den samtidig med emicizumab.”

En anden fordel ved emicizumab er, ifølge Anne Louise Tølbøll Sørensen, at stoffet administreres subkutant én gang om ugen, hver anden uge eller én gang om måneden, samt at behandlingen sikrer en stabil plasmakoncentration. Til sammenligning gives bypassing agents, som ellers anvendes i den akutte behandling af blødning hos patienterne med erhvervet hæmofili, intravenøst flere gange dagligt på grund af stoffernes korte halveringstid. 

Behandlingsalgoritme på vej

Der er de senere år blevet publiceret mindre studier og case rapporter på emicizumab til erhvervet hæmofili, men den blødningsbeskyttende effekt blev for alvor slået fast i open-label, fase II-studiet GTH-AHA-EMI, der blev præsenteret på ASH 2023. Studiet inkluderede 47 patienter >18 år med erhvervet hæmofili A og blødning, som ikke  havde fået immunsuppressiv behandling før studiestart. Patienterne fik emicizumab med en accelereret loading dose dag 1 og 2 og herefter ugentlig dosering af emicizumab i 12 uger. Herefter kunne behandlingen suppleres med immunsuppression de følgende 12 uger. 

Data viser, at studiet reducerede forekomsten af klinisk signifikante blødninger de første 12 uger. Det nåede således sit primære endepunkt med en blødningsrate på 0,04, hvilket er signifikant under, hvad der tidligere er rapporteret i kliniske studier, hvor patienter med erhvervet hæmofili A er blevet behandlet med bypassing agents og immunsuppressiv medicin. Klinisk signifikante blødninger var i studiet defineret som blødninger, der krævede intervention, gav smerte eller interfererede med dagligdagslivet

Data fra GTH-AHA-EMI-studiet har ført til, at danske hæmofililæger aktuelt drøfter, om emicizumab kan indgå i behandlingsalgoritmen for erhvervet hæmofili A. Der er imidlertid flere spørgsmål vedrørende anvendelsen af emicizumab, som endnu ikke er afklarede.

”I GTH-AHA-EMI-studiet udskød man den immunsuppressive behandling med det formål ikke at confounde det primære effektmål. Det kan vise sig at være en god strategi, men vi har endnu ikke data, der med sikkerhed dokumenterer det. Immunsuppression er nødvendig for at behandle den tilgrundliggende årsag til erhvervet hæmofili, og det kan være, at det er bedre at give emicizumab sammen med immunsupression, ligesom vi aktuelt giver bypassing agents for at opnå blødningskontrol samtidig med, at vi opstarter den immunsuppressive behandling,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.

”Det er noget af det vi skal diskutere den kommende tid – både med vores kollegaer på Skejby Sygehus og i nordisk regi.”

Flere ubesvarede spørgsmål

I USA kører der aktuelt et parallelstudie til GTH-AHA-EMI-studiet, som netop undersøger effekt og sikkerhed ved at give emicizumab samtidig med immunsuppressiv behandling til præcis samme patientgruppe. Studiet inkluderer aktuelt patienter, og data herfra vil bidrage til afklaringen af, hvilken behandlingsstrategi, der er den mest fordelagtige for patienterne. Men indtil disse data er publiceret, må behandlingsanbefalingen bero på de foreliggende data og erfaringer fra klinisk praksis, siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.

Et andet vigtigt spørgsmål omhandler tromboserisiko. Emicizumab har vist sig at være sikkert til behandling af medfødt hæmofili, men patienterne med erhvervet hæmofili er generelt ældre og har mere komorbiditet, hvilket øger deres tromboserisiko.

”Desuden kan man være bekymret for tromboserisikoen, når den immunsuppressive behandling virker, og patientens egen faktor VIII igen stiger,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.

GTH-AHA-EMI-studiet viste ikke øget forekomst af tromboser, men der har tidligere været rapporteret om trombosekomplikationer og dødsfald i relation til off-label brug af emicizumab til erhvervet hæmofili.

Beslutning på trapperne

Data fra GTH-AHA-EMI-studiet viser, at patienter i behandling emicizumab fortsat havde behov for anden medicin for at opnå blødningsbeskyttelse. Således fik en betydelig del af patienterne andre bypassing agents i studieperioden for at forebygge blødninger, primært den første uge. Det afføder yderligere overvejelser.

”I Danmark har vi primært anvendt den bypassing agent, der hedder FEIBA, som behandling til patienter med erhvervet hæmofili. Men vi ved fra de primære registreringsstudier på emicizumab til patienter med medfødt hæmofili, at FEIBA øger risikoen for tromboser og trombotisk mikroangiopati, hvis det administreres sammen med emicizumab. Det betyder, at vi skal ændre vores bypassing agent-behandling, såfremt vi begynder at tage emicizumab i brug til patienter med erhvervet sygdom,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.   

Hæmofililægerne fra Rigshospitalet holder møde med kollegaerne fra Skejby her i marts. I marts er der også planlagt et tværnordisk møde, hvor behandling med emicizumab til erhvervet hæmofili A ligeledes er på dagsordenen. Herefter vil det blive besluttet, hvilken plads emicizumab skal have i behandlingsalgoritmen for erhvervet hæmofili.