Flere genterapier til hæmofili er lige om hjørnet

Genterapi kommer efter alt at dømme til at udgøre en hjørnesten i fremtidens behandling af hæmofili. En række firmaer arbejder på at få den endelige dataindsamling i hus. Især genterapier til hæmofili B er langt i udviklingen. 

Flere hundrede genterapibaserede behandlinger er aktuelt i klinisk afprøvning, og antallet vokser hele tiden. Herhjemme har Lægemiddelindustriforeningen (Lif) udnævnt genterapierne til at være en del af fremtidens behandling, og på den anden side af Atlanten gjorde de amerikanske sundhedsmyndigheder FDA det klart ved årets start, at myndigheden var forberedt på at vurdere hele tre genterapier i 2020.

Hæmofili A og B er nogle af de genetiske sygdomme, som der de seneste år er blevet arbejdet intensivt på at udvikle genterapier til. For en række medicinalvirksomheder nærmer arbejdet sig sit endemål. Flere kliniske fase III studier er således på tærsklen til at rapportere og indsende finale data til godkendelsesmyndighederne. Især genterapier målrettet faktor ni a (F9a) er langt i deres udvikling.

"Datapublikationer på de første genterapier til hæmofili B vil efter alt at dømme komme til næste år, men om det betyder, at genterapierne så også bliver godkendt i 2021, det er jeg ikke sikker på. For nylig afviste FDA en ansøgning på en genterapi til hæmofili A (valoctogene roxaparvovec fra Biomarin red.) med krav om flere langtidsdata. Det kan måske også blive tilfældet for de næste firmaer, der ansøger om godkendelse," siger Peter Kampmann, overlæge og teamleder ved Rigshospitalets Klinik for Blodsygdomme.

FDA rejste kravet om flere langtidsdata, fordi myndigheden var bekymret for, om effekten af genterapien for hæmofili A ville klinge af efter 12-18 måneder, hvilket treårsdata i fase I- og II-studierne viser tendens til. En aftagende effekt kan betyde, at patienter i behandling med Valrox vil være nødt til at blive genbehandlet for fortsat at undgå blødninger.

Ifølge Peter Kampmann skal FDA’s afvisning af Valrox ikke ses som et tilbageslag for genterapier til hæmofili, men som et signal fra myndighedens side om, at firmaerne skal væbne sig med tålmodighed og først indsende data, når de er helt modne. Læs mere om FDA’s afvisning af Valrox her.

Hæmofili A er en større udfordring

Ved genterapi indsættes et gen som erstatning for eller forstærkning af et defekt gen. For patienter med hæmofili B vil det således være det gen, der koder for defekt F9a, mens det for patienter med hæmofili A vil dreje sig om det gen, der koder for defekt faktor otte (F8).

Det raske gen introduceres for kroppen via en vektor. I genterapier til behandling af hæmofili anvendes en inaktiv Adenovirus (AAV-5) som vektor. Dele af virus eget arvemateriale fjernes ved hjælp af CRISPR-Cas9-teknologi, og i stedet indsættes den genetiske kode for F8 eller F9a. Den modificerede virus opformeres og injiceres i blodbanen. Virus sætter sig i leverceller, hvor vektor-virus-DNA frigøres i cellernes cytoplasma, og bliver afkodet af cellens ribosomer. Efter tre til seks uger vil patienten selv danne enten F8 eller F9a. Genterapier er i princippet engangsbehandlinger.

"Genterapi er et behandlingsprincip, der sikrer, at patienterne konstant har en stabil mængde faktor i blodet, og således undgår at få store udsving. En risiko ved vores standard profylakse er, at patienterne glemmer at tage behandlingen med de rette intervaller, hvilket betyder, at de risikerer at have periode, hvor de får både små og store led-blødninger. Jeg har stor tiltro til genterapierne," siger Peter Kampmann. 

Genterapi er relevant for blødere, der er født med svær faktormangel, og som har tålt at få en rekombinant behandling uden at danne inhibitor-antistoffer. Patienter i behandling med genterapi kan ikke selv op- eller nedregulere dannelsen af faktor, hvorfor de ved akutte blødninger stadig skal have rekombinant medicin.

"Vi ser klart flest genterapier til hæmofili B i pipelinen. Det skyldes, at det gen, der skal korrigeres i hæmofili A er større, og dermed mere vanskeligt at inkorporere i en vektor. De forsøg, der har været med genterapi til hæmofili A har dog været succesfulde. Det eneste aber dabei er, som nævnt, er det fortsat er usikkert, om genterapierne holder effekten over tid – og altså usikkert, hvor faktorniveauet ender med at stabilisere sig," siger Peter Kampmann. 

Priser på himmelfart

Det er endnu uvist, hvor prisniveauet på genterapier til hæmofili kommer til at ligge. Prissætningen på andre genterapier kan muligvis være et pejlemærke. I juni sidste år blev genterapien Zynteglo, som er målrettet den sjældne blodsygdom beta-talassæmi, godkendt af Europa Kommissionen. Zynteglo blev lanceret med en pris på 1,58 mio. euro svarende til knap 12 mio. danske kroner. Bluebird Bio, der er firmaet bag Zynteglo, lancerer Zynteglo i Danmark i år, og det er allerede varslet, at prisen vil komme til at ligge i det leje.   

"Genterapier til hæmofili vil formentlig komme til at være lige så omkostningstunge. Det er voldsomt store udgifter, men ser vi på udgifter til rekombinant medicin over et helt liv, så er vi langt, langt forbi de 12 mio. kroner. Går vi ud fra, at genterapierne er engangsbehandlinger, så vil de forholdsvist hurtigt have tjent sig selv hjem," siger Peter Kampmann.

Standardprisen for at behandle en voksen bløder med rekombinant profylaktisk er omkring 1,5 mio. kr. om året. Genterapierne vil således have tjent sig selv hjem på under ti år under forudsætning af, at patienterne ikke skal genbehandles. Og at de ikke ofte er afhængige af at modtage supplerende rekombinant medicin.

En aktivt opsøgende adfærd

Ifølge Peter Kampmann er det fortsat for tidligt at udtale sig om, hvilke bløderpatienter, der vil have særlig gavn af genterapi. Hertil er data fortsat for umodne.

"Umiddelbart virker det logisk, at vi skal give genterapi til de meget unge blødere, som vi herved potentielt kan beskytte helt fra at få invaliderende blødninger. Omvendt er det ikke sikkert, at effekten af genterapien varer ved hele livet, og der kan også ligge nogle langtidsbivirkninger 30 år ude i fremtiden, som vi i dag ikke har en chance for at kende til. Og det er jo så argument for at være mere tøvende, og måske vente til, at bløderen for eksempel har sat de børn i verden, han ønsker," siger Peter Kampmann.   

Som behandlende læge oplever Peter Kampmann, at rigtig mange patienter er nysgerrigt indstillede over for genterapi, men når de skal forholde sig til tilbuddet om at indgå i et protokolleret studie, er de konservative.  

"Det kommer ikke bag på mig. Som patientgruppe bærer de på historien om HIV og Hepatitis C, og mange har en iboende mistro over for medicinalvirksomhederne. De vil helst se tiden an og ikke være de første, der stiller sig til rådighed for ny medicin. Derudover er langt de fleste velbehandlede og lever et godt liv, og har ikke et brændende ønske om at skifte behandling. Det er mit indtryk, at det primært er de patienter, som er utilfredse med aspekter af deres nuværende behandling, som er mest opsøgende," siger Peter Kampmann.

Han tilføjer: "Og så er der en gruppe patienter, for hvem det giver mening at være med til at udvikle feltet. De vil gerne være med til at bidrage til, at deres barnebarn kan få adgang til en bedre behandling, end de selv har fået. De har en meget altruistisk tilgang til deres situation."

Rigshospitalet har inkluderet bløderpatienter i kliniske protokoller med genterapi, og indtil nu er erfaringerne positive. Patienterne beretter om forbedret livskvalitet og stort set ingen bivirkninger.

"Den slags beretninger gør det meget meningsfuldt at være læge, bruge tid på at inkludere patienterne i protokoller og tage de personlige risici, der er forbundet med at være investigator – vi ved jo aldrig med 100 procents sikkerhed, om vi satser på den rigtige hest," siger Peter Kampmann.