Primære data fra ENERGIZE-T cementerer mitapivats potentiale på tværs af hele thalassæmi-spektret

ASH:  Patienter med α og β-transfusionsafhængig thalassæmi, som behandles med Pyrukynd (mitapivat), opnår et signifikant mindsket behov for blodtransfusioner, viser fase III-studiet ENERGIZE-T. Resultaterne underbygger enzymaktivatorens potentiale som den første orale sygdomsmodificerende behandling af thalassæmi.

For godt to år siden blev mitapivat tilgængeligt for patienter med pyruvatkinase (PK)-mangel i USA og Europa, og siden har lægemidlet demonstreret sit potentiale inden for en bred vifte af hæmolytiske anæmier, herunder seglcellesygdom. Ved seneste EHA-møde i juni bekræftede primærresultater fra fase III-studiet ENERGIZE, at mitapivat også har god effekt hos en betydelig andel af patienter med ikke-transfusionsafhængig α og β-thalassæmi. Med de nye resultater fra søsterstudiet ENERGIZE-T fortsætter mitapivat sin fremfærd.

”Det er meget opløftende at se, at der er patienter med transfusionsafhængig thalassæmi, som har god effekt af behandlingen. Og det er især glædeligt, at både ENERGIZE- og ENERGIZE-T-studiet har inkluderet patienter med α-thalassæmi. Det er en overset sygdom, hvor der ikke har været megen udvikling. Ud over blodtransfusioner har patienterne reelt ikke adgang til nogen behandlinger – og de har typisk en dårlig livskvalitet. Så jeg håber, at studierne vil bidrage til at skubbe til en udvikling på området,” siger Andreas Glenthøj, overlæge, klinisk lektor og leder af Dansk Center for Røde Blodceller på Rigshospitalet og medforfatter til ENERGIZE-T.

Tilbage i juni udsendte firmaet bag mitapivat en pressemeddelelse, der løftede sløret for topline-resultaterne fra ENERGIZE-T. Heraf fremgik det, at studiet havde nået sit primære endemål. Det fulde datasæt fra studiet blev præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde (abstract #409).

Fri for transfusioner

ENERGIZE-T har inkluderet 258 voksne patienter med transfusionsafhængig α og β-thalassæmi. I studiet blev transfusionsafhængighed defineret som 6-20 røde blodcelle (RBC)-enheder transfunderet og en ≤6 ugers transfusionsfri periode i løbet af 24-ugers-perioden forud for randomisering. 

Patienterne blev randomiseret 2:1 til mitapivat (n=171) eller placebo (n=87) to gange dagligt i en periode på 48 uger. Randomiseringen var stratificeret efter thalassæmi-genotype og geografisk region. Studiets primære endepunkt var reduktion af transfusionsbehov (TRR), defineret som ≥50 procent reduktion i transfunderede RBC-enheder og en reduktion på ≥2 enheder af transfunderede RBC i enhver fortløbende 12-ugers periode til og med uge 48 sammenlignet med baseline (BL).

155 patienter i mitapivat-armen og 83 patienter i kontrolarmen gennemførte den 48-ugers dobbeltblindede periode. Data viser, at TRR blev opnået hos 30,4 procent af patienterne i mitapivat-armen sammenlignet med 12,6 procent i kontrolarmen (tosidet p=0,0003). En markant højere andel af patienter i mitapivat-armen blev uafhængige af transfusioner (9,9 procent), end det var tilfældet i kontrolarmen (1,1 procent). Ydermere blev der observeret en statistisk signifikant reduktion i supplerende mål for TRR sammenlignet med placebo.

”I dag har danske patienter med thalassæmi ikke adgang til nogen periorale behandlinger. De kan behandles med blodtransfusioner og jernkelerende behandlinger. Ved at give dem en PK-aktivator kan vi reducere deres transfusionsbyrde på en måde, som giver mening. Det er positivt at se, at det har klinisk meningsfuld værdi og forbedre livskvaliteten for en del patienter – men desværre jo langt fra hos alle,” siger Andreas Glenthøj. 

Håb om bedre effekt

I fase II-studiet af mitapivat til thalassæmi responderede 80 procent patienterne på mitapivat, og derfor var forventninger til fase III-delen tårnhøje. På det bagtæppe er det svært ikke at være lidt skuffet, siger Andreas Glenthøj.

”Resultaterne ligger et niveau under, hvad vi havde håbet. Det er selvfølgelig ærgerligt. Men for de patienter, hvor mitapivat virker godt, så er det en nem behandling at administrere. Den er nærmest uden bivirkninger, og den leverer gode resultater. Men der vil være patienter, der bliver skuffede. Det kan vi ikke løbe fra.”  

Hæmatologisk Tidsskrift: Kan man ud fra tilgængelige data sige noget kvalificeret om, hvad der karakteriserer de patienter, som har effekt af behandlingen?

”Vi troede, at det ville være patienter med milde genotyper, som ville reagere bedst på behandlingen, men i praksis har billedet vist sig at være mere mudret. Det er svært at prædiktere effekten. For langt de fleste er sikkerhedsprofilen rigtig god, og jeg ville ikke være bekymret ved at prøve behandlingen af, og så stoppe igen, hvis effekten udeblev,” siger Andreas Glenthøj. 

”Det er unikt, at vi med PK-aktivatorer har udviklet en type behandling, der virker på et target, som findes inden for en meget bred vifte af hæmolytiske anæmier – og som kan give de røde blodceller et skud energi. Samtidig må vi konstatere, at sygdommene er forskellige, og der er subtyper, hvor virkningsmekanismen er mere oplagt end ved andre. Hos de thalassæmi-patienter, der slet ikke er i stand til at danne røde blodceller, nytter det eksempelvis ikke noget at tilføre de røde blodceller mere energi. Forhåbentlig bliver vi med tiden i stand til at identificere de patienter, som har gavn af behandlingen.”

De senere år er der blevet udviklet og markedsført genterapi til β-thalassæmi, hvor næsten alle bliver transfusionsfri. Men disse behandlingers tilkomst overflødiggør bestemt ikke behovet for andre behandlinger til thalassæmi, siger Andreas Glenthøj.

”Vi kommer ikke til at give genterapi til alle patienter med thalassæmi og seglcellesygdom for den sags skyld. Det er meget dyre behandlinger, som vil udfordre budgetterne og kapaciteten, og så kan bivirkningerne være ret alvorlige. Så der er i den grad brug for et stof som mitapivat, der for en række patienter vil kunne reducere transfusionsbehovet, mildne symptomer – og formentlig mindske behovet for den nuværende generation af genterapier. 

En usikker fremtid

Herhjemme er mitapivat fortsat ikke en tilgængelig behandling for patienter med PK-mangel. Og firmaet bag har for nuværende ikke ansøgt om markedsføringstilladelse i særlig mange europæiske landet.

”Jeg håber meget, at vi fremover får adgang til behandlingen uden for kliniske studier. Vi har heldigvis indtil nu haft delvis adgang til mitapivat til patienter med PK-mangel gennem early access programmer, men det bliver jo ikke ved sådan,” siger Andreas Glenthøj.

”Vi kan håbe, at firmaet på sigt vælger at ansøge om markedsføringstilladelse i Europa til de større patientgrupper; thalassæmi og måske især seglcellesygdom. Sidste år på ASH så vi jo data fra RISE-UP-studiet, der indikerede, at patienter med seglcellesygdom havde god effekt af mitapivat. Og i år præsenteres data på etavopivat, som er et præparat med samme virkningsmekanisme som mitapivat, men med en anden farmakogenetik. Og det virker også rigtig lovende til seglcellesygdom. Der bliver forhåbentlig et gennembrud for begge stoffer.”

Etavopivat er ét ud af to konkurrerende præparater til mitapivat, der aktuelt er under udvikling. Det er endnu ikke godkendt til markedsføring i USA eller Europa, men afprøves mod seglcellesygdom, β-thalassæmi og anæmi med lavrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS). Udviklingen er længst inden for seglcellesygdom, hvor etavopivat aktuelt afprøves i fase III-studiet HIBISCUS, som i år rapporterer data på ASH.

Det andet præparat er andengenerations PK-enzymaktivatoren tebapivat (tidligere kendt som AG-946), der aktuelt testes i et fase II-studie til MDS samt i et fase I-studie til seglcellesygdom. Også tebapivat rapporterer data på ASH i år.

Flere resultater fra ENERGIZE-T

Vigtige sekundære endepunkter inkluderede TRR2 (≥50 procent reduktion fra BL i transfunderede RBC-enheder i enhver fortløbende 24-ugers periode til og med uge 48), TRR3 (≥33 procent reduktion fra BL i transfunderede RBC-enheder i uge 13 til 48 ) og TRR4 ((≥50 procent reduktion fra BL i transfunderede RBC-enheder i uge 13 til 48). Transfusionsuafhængighed og sikkerhed var ligeledes sekundære endepunkter.

13,5 procent af patienterne i mitapivat-armen versus 2,3 procent af patienter i kontrolarmen opnåede TRR2 (tosidet p=0,0003), mens henholdsvis 14,6 procent versus 1,1 procent opnåede TRR3 (tosidet p<0,0001) og 7,6 procent versus 1,1 procent opnåede TRR4 (tosidet p=0,0056). Generelt var data for disse endepunkter ikke drevet af nogen af de præspecificerede subgrupper, lyder det i abstractet.

Andelen af behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) var sammenlignelig mellem de to arme (mitapivat: 90,1 procent; placebo: 83,5 procent). Hovedpine, øvre luftvejsinfektioner, søvnløshed, diarré og fatigue var TEAEs, der opstod hos ≥10 procent af patienterne i mitapivat-armen. 

Alvorlige TEAEs blev rapporteret hos 11,0 procent af patienter i mitapivat-armen og 15,3 procent af patienter i kontrolarmen, heraf var henholdsvis 2,3 procent og 1,2 procent behandlingsrelaterede. TEAEs som førte til afbrydelse af behandlingen sås hos 5,8 procent i mitapivat-armen og 1,2 procent i kontrolarmen. 

Mitapivat testes også som behandling til patienter med arvelig sfærocytose og stomatocytose samt medfødt dyserythropoietisk anæmi type II (CDA II) i enkeltarms fase II-studiet Satisfy, der også rapporterede data på ASH i år.