ENERGIZE når sit primære endepunkt: Mitapivat fortsætter sin sejrsgang i de hæmolytiske anæmier

EHA: Godt 40 procent af patienter med ikke-transfusionsafhængig thalassæmi (NTDT) opnår signifikante stigninger i hæmoglobin (Hb)-niveauet og mindre fatigue, når de behandles med Pyrukynd (mitapivat), viser resultater fra fase III-studiet ENERGIZE. Hermed valideres enzymaktivatorens potentiale i endnu en patientgruppe med hæmolytisk anæmi.

For to år siden blev mitapivat tilgængeligt for patienter med pyruvatkinase (PK)-mangel i USA og Europa. Det har fra starten været klart, at lægemidlet formentlig også ville have potentiale inden for en bred vifte af andre hæmolytiske anæmier. Den formodning bekræftes nu af data fra ENERGIZE. De blev præsenteret på Plenary Session ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2024 midt i juni (abstract #S104). De nye data er en opdateret og mere detaljeret udgave af de topline-resultater, som blev offentliggjort i januar i år.

ENERGIZE har undersøgt effekt og sikkerhed af mitapivat versus placebo hos patienter med α og β-NTDT, og data demonstrerede signifikante forbedringer i Hb-respons hos patienter, som fik mitapivat. 42,3 procent af patienterne i mitapivat-armen opnåede Hb-respons (en stigning på ≥1 g/dL i gennemsnitlig Hb-koncentration fra uge 12 til uge 24 sammenlignet med baseline) versus 1,6 procent af patienterne i placeboarmen (2-siddet p<0,0001). Mitapivat viste ligeledes statistisk signifikante forbedringer sammenlignet med placebo for begge vigtige sekundære endepunkter (ændring fra baseline i gennemsnitlig FACIT-Fatigue score fra uge 12 til uge 24 samt ændring fra baseline i gennemsnitlig Hb-koncentration fra uge 12 til uge 24).

”Det er rigtig positivt at se, at mere end to ud af fem patienter har god effekt af mitapivat. Og så glæder det mig, at behandlingen går på tværs af α og β-thalassæmi. Der har været en tendens til at antage, at patienter med α-thalassæmi ikke er lige så alvorligt syge, som β-thalassæmi-patienterne, og derfor er der ikke i samme omfang og tempo blevet udviklet ny innovativ medicin til denne patientgruppe. Det er en skam, for patienter med α-thalassæmi kan sagtens have svære og invaliderende komplikationer til deres sygdom,” siger Andreas Glenthøj, overlæge, klinisk lektor og leder af Dansk Center for Røde Blodceller på Rigshospitalet.

I Danmark er thalassæmi ikke så udbredt en sygdom, men på verdensplan er mange millioner børn og voksne svært invaliderede og dødeligt syge af thalassæmi, hvorfor der eksisterer et akut behov for bedre behandling. Det samme gør sig gældende for seglcellesygdom (SCD), hvor mitapivat også afprøves, men hvor de kliniske studier endnu ikke er lige så langt. 

Ikke helt perfekt

Om end Andreas Glenthøj er positivt stemt over for resultaterne fra ENERGIZE, så var forventningerne endnu højere, når fase III-resultaterne sammenholdes med de effektrater, der blev stillet i udsigt i det forudgående fase II-studie. Her opnåede 16 ud af de 20 inkluderede patienter Hb-respons.

”Fase II-data indikerede en effektrate på 80 procent. Vi ser typisk et fald i effekt, når vi går fra fase II til III, men vi havde håbet på at se et respons hos mere end 40 procent af patienterne i fase III-delen,” siger han.

”Med det sagt, så synes jeg sådan set, at effektraten er ret pæn. Der er tale om en perioral behandling, som er let at administrere. Patienterne skal ikke på hospitalet og have blodtransfusioner eller have omfattende stamcelletransplantationer. De skal bare tage to piller dagligt, og sikkerhedsprofilen er favorabel. Og for de godt 40 procent, hvor behandlingen har effekt, betyder det en betydelig forbedring af hæmoglobin-niveauet og livskvaliteten. Så, det er ikke perfekt, men det er helt sikkert nok til at sige, at der er en betydende andel af patienter med thalassæmi, der har gavn af behandlingen.” 

Næste skridt er at blive klogere på, hvilke patienter, som har effekt af behandlingen. Det spørgsmål lader de aktuelle data stå åbent. I ENERGIZE har man målt en lang række eksplorative biomarkører hos patienterne, men svaret på analyserne foreligger ikke endnu.

”De svar får vi over de kommende år. Det er ikke sikkert, at det kommer til at munde ud i nogle svar, vi kan bruge til særlig meget i praksis – hvis ikke biomarkørerne er klinisk lettilgængelige. Og i og med, at mitapivat har en ganske gunstig sikkerhedsprofil, kan en ’trial-and-error’ tilgang måske være mere nærliggende. Men i forhold til en fremtidig myndighedsgodkendelse kan der være ræson i at indsnævre, hvilke patienter behandlingen virker på,” siger Andreas Glenthøj.

Konkurrenter på vej

Mitapivat testes også som behandling til thalassæmi-patienter med transfusionsafhængig sygdom i fase III-studiet ENERGIZE-T. Data er endnu ikke publiceret, men firmaet udsendte for nylig en pressemeddelelse, der løftede sløret for topline-resultaterne. Det fremgik af pressemeddelelsen, at studiet havde nået sit primære endemål (transfusionsreduktionsrespons, TRR). 30,4 procent af patienterne i mitapivat-armen havde opnået TRR over en 12-ugers periode sammenlignet med 12,6 procent i placeboarmen (2-siddet p=0,0003). Der blev ydermere set en statistisk signifikant reduktion i supplerende mål for TRR sammenlignet med placebo.

”Det kommer lidt bag på mig, at der ikke er en større forskel i effektraten mellem de transfusionsafhængige og de ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-patienter. Jeg havde ventet, at det ville være meget sværere at forbedre en knoglemarv, der ikke kan producere nok røde blodlegemer til at holde patienter fri for transfusioner, men det er rigtig glædeligt at se, at det ikke forholder sig sådan – og at mitapivat tilsyneladende bliver ved med at udvide sin spillebane,” siger Andreas Glenthøj.

Hæmatologisk Tidsskrift: Herhjemme er mitapivat fortsat ikke tilgængeligt for patienter med PK-mangel. Kan vi forvente, at danske patienter med thalassæmi får adgang til behandlingen?

”Det kommer nok an på tidsperspektivet. Når patentet udløber, så er jeg slet ikke i tvivl om, at vi kommer til at tage mitapivat i brug til et bredt udsnit af patienter med hæmolytiske anæmier. Men hvad der sker indtil da, er et godt spørgsmål. Ligesom med så mange andre nyere hæmatologiske behandlinger, så har vi at gøre med en effektiv behandling, men hvor omkostningerne givet vis bliver høje. Så jeg kan godt frygte, at det ender med, at vi ikke får generel tilladelse, men er nødt til at søge om lov til at give mitapivat på enkeltbasis,” siger Andreas Glenthøj.

Der er aktuelt to konkurrerende præparater under udvikling, der også virker ved at aktivere PK-enzymet. Dét, som er længst i udviklingen, er etavopivat (FT-4202). Det er endnu ikke godkendt til markedsføring i hverken USA eller Europa, men afprøves mod SCD, β-thalassæmi og anæmi med lavrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS). Udviklingen er længst inden for SCD, hvor etavopivat aktuelt afprøves i fase III-studiet HIBISCUS. Det andet præparat er andengenerations PK-enzymaktivatoren AG-946, der aktuelt testes i fase II-studie til MDS samt i et fase I-studie til SCD. Sidstnævnte har Rigshospitalet bidraget med patienter til. 

”Det er bestemt positivt, at der kommer flere præparater på banen. Det bliver interessant at se, om deres lidt forskellige aktiveringsmekanismer spiller ind på effekten. Eller om de over en bred kam alle aktiverer PK-enzymet med sammenlignelig effektrate. Under alle omstændigheder er det aldrig skidt med konkurrence,” siger Andreas Glenthøj. 

Mitapivat til PK-mangel er endnu ikke vurderet i Medicinrådet, og der ligger ikke en ansøgning fra firmaet til vurdering.

Store danske bidrag

ENERGIZE inkluderede 194 voksne patienter med α og β-NTDT med baseline Hb ≤10 g/dL. De randomiseredes 2:1 til mitapivat 100 mg to gange dagligt (n=130) eller placebo (n=64) i 24 uger. Den gennemsnitlige alder var 41,2 år, gennemsnitlig baseline Hb var 8,3 g/dL, 86,6 procent modtog ingen transfusioner i 24 uger forud for randomisering og 32,0 procent havde α-NTDT. Baseline-karakteristika var sammenlignelige på tværs af de to arme. Det primære endepunkt var Hb-respons, mens vigtige sekundære endepunkter inkluderede ændring fra baseline i gennemsnitlig Hb-koncentration og FACIT-Fatigue-score fra uge 12 til uge 24. Andre sekundære endepunkter var sikkerhed og markører for hæmolyse og erytropoiese.

ENERGIZE mødte både sit primære – og sine vigtige sekundære endepunkter. Data favoriserede mitapivat på tværs af de prædefinerede subgrupper. Forbedringer i markører for hæmolyse og erytropoiese observeredes ligeledes, hvilket var i overensstemmelse med den antagne virkningsmekanisme for mitapivat. 

Andelen af patienter med bivirkninger af enhver grad var ens på tværs af de to arme (mitapivat, 82,9 procent; placebo, 79,4 procent). De hyppigst forekommende bivirkninger ved mitapivat var hovedpine, søvnløshed, kvalme og øvre luftvejsinfektion. I mitapivat-armen fik 6,2 procent af patienterne alvorlige bivirkninger, og 3,1 procent ophørte behandlingen grundet bivirkninger. Ingen af disse blev vurderet til at være relaterede til behandlingen. I placeboarmen blev der ikke observeret nogen alvorlige bivirkninger.

Dansk Center for Røde Blodceller på Rigshospitalet har haft stor erfaring med PK-enzymaktivatorerne fra den spæde start. Dansk Center for Røde Blodceller var således den største bidragsyder på verdensplan til de fase III-studier af mitapivat, som førte til, at lægemidlet i sidste halvdel af 2022 blev markedsført både i USA og Europa. Rigshospitalet bidrog med 13 ud af de i alt 107 inkluderede patienter i de såkaldte ACTIVATE-studier.

Rigshospitalet har ligeledes bidraget med patienter til thalassæmi- og SCD-studierne. Og som noget relativt nyt har centret inkluderet patienter i fase II-studiet SATISFY, der undersøger mitapivat som ny behandling til den lille gruppe af hæmolytiske anæmi-patienter, der har en arvelige membransygdom i de røde blodceller.