Ny dual-target CAR-T-behandling: Tårnhøj respons ved tungt behandlet myelomatose

ASH: Samtlige patienter med tungt behandlet, tripleklasse-eksponeret myelomatose responderede og blev MRD-negative på behandling med en ny bispecifik BCMA-GPRC5D-rettet CAR-T-celleterapi. Det er tidlige data, men de indikerer, at vi kan opnå langt dybere respons – og dermed forventeligt længere behandlingsfrie perioder – med CAR-T-produkter, der targeterer to antigener samtidig, siger overlæge Charlotte Toftmann Hansen. 

Det nye bispecifikke CAR-T-produkt går under navnet OL-101. Det er afprøvet i et fase I-studie, som blev præsenteret ved en oral session på de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 (abstract #2387).

Studiet har inkluderet 10 patienter, som fik OL-101 i tre forskellige doseringer. Patienterne var tripleklasse-eksponerede og havde mediant fået fem tidligere behandlingslinjer forud for inklusion i studiet. Halvdelen af patienterne havde højrisiko cytogenetik og 40 procent havde ekstramedullær plasmacytom (EMD). Én ud af tre patienter havde tidligere været eksponeret for BCMA- og/eller GPRC5D-rettet behandling.

Efter en median opfølgning på 3,3 måneder var den samlede responsrate (ORR) 100 procent (70 procent ≥VGPR, 40 procent ≥CR). En højere dosering af CAR-T-produktet var associeret med dybere respons. Samtlige patienter var fortsat i remission ved data-cutoff. MRD-negativitet (ved 10-5-sensitivitet) var også opnået hos alle inkluderede patienter på dag 28 efter infusion, og varede ved indtil data cut-off.

”CARTITUDE-studierne har vist flotte, lange remissionsrater på BCMA-rettet CAR-T-behandling. Her ser vi den første meget tidlige evidens for, at det formentlig er muligt at opnå dybere respons – og dermed længere behandlingsfrie perioder med CAR-T-behandling, der targeterer to antigener samtidig. Det er interessant,” siger Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling X ved Odense Universitetshospital.

Der var ikke videre forskel i dybden af respons hos patienter med EMD og patienter, der tidligere havde været eksponeret for BCMA- og/eller GPRC5D-rettet behandling sammenlignet med den samlede kohorte. 

Behov for nye targets

GPRC5D- og BCMA-rettede behandlinger udgør hjørnesten i behandlingen af en betydelig andel af patienter med fremskreden myelomatose. I Danmark har vi dog kun adgang til behandlinger, der targeterer BCMA. Det gælder Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel) i anden+ og fjerde+ linje samt Tecvayli (teclistamab) i fjerde+ linje. I oktober 2024 søgte firmaet bag det GPRC5D-rettede bispecifikke antistof Talvey (talquetamab) om anbefaling i Medicinrådet, men fik afslag.

”I Danmark savner vi at have adgang til moderne behandlinger, der er rettet mod andre targets end BCMA. Set i det perspektiv er det spændende at se data på en ny og tilsyneladende meget effektiv behandling, der targeterer andet end BCMA,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

Dobbelt-antigen targetering er ligeledes undersøgt i fase II-studiet REDIRECTT-1, der blev præsenteret som LBA ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde tidligere i år (abstract #LB4001). REDIRECTT undersøger dobbelt-antigen targetering med teclistamab og talquetamab i en myelomatosepopulation med EMD. Også her viste strategien et stort potentiale.   

Forskerne bag studiet af OL-101 konkluderer i abstractet, at de tidlige data for det bispecifikke CAR-T-produkt understøtter potentialet ved dobbelt-antigen targetering som en måde at overkomme antigen-resistens. Det er nok mest af alt et argument, der er fremsat for at øge muligheden for at komme ind på markedet, vurderer Charlotte Toftmann Hansen.

”CAR-T-celleterapier rykker stadig længere frem i linjerne, og de er ikke længere forbeholdt patienter, hvis behandlingsmuligheder er stort set udtømte. Jeg forestiller mig, at vi i fremtiden vil komme til at se CAR-T-celleterapier rykke helt frem i første linje og slå højdosis kemoterapi med stamcellestøtte af pinden.” 

Sikkerhedsdata undrer

Det primære endemål for studiet af OL-101 var at undersøge sikkerheden ved produktet i de tre doseringer (DL1: 1,0x106; DL2: 2,0x106; DL3: 1,5x106 celler/kg).

Resultaterne viser, at samtlige patienter i studiet fik CRS (grad 1-2: 60 procent; grad ≥3: 40 procent; ingen grad 5 tilfælde). Ved dosisniveau 2,0x106 celler/kg fik én af seks patienter dosisbegrænsende toksicitet i form af grad 4 CRS. Herefter implementeredes en CRS-håndteringsalgoritme for at mindske CRS-toksiciteten, og der blev ikke observeret flere tilfælde af grad 4 CRS. Ingen patienter fik ICANS. Andre grad ≥3 bivirkninger inkluderede neutropeni (90 procent), trombocytopeni (80 procent) og anæmi (30 procent). Der blev ikke set tilfælde af grad ≥3 infektioner i studieperioden.

”Behandlingen er meget veltålt. Det kom bag på mig, at der hverken bliver rapporteret om hud- eller negle-toksicitet, som ellers er bivirkninger, der hyppigt ses ved GPRC5D-rettede behandlinger. Desuden har vi hørt det beskrevet, at behandlinger, der targeterer GPRC5D kan være associeret med ikke-reversibel neurologisk toksicitet, såsom talebesvær og balanceproblemer. Der er heller ikke rapporteret neurologiske bivirkninger i abstractet. Det overrasker mig noget,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

”Det bliver interessant at dykke ned i. Måske er mekanismen og on-tumor-off-target toksiciteten anderledes, når begge targets er integreret i samme behandling – mere direkte målrettet tumor.”