Dobbelt antigen-targetering kan blive et gennembrud i behandlingen af myelomatose med EMD
EHA: Fire ud af fem tungt behandlede myelomatosepatienter med ekstramedullær sygdom (EMD) fik respons, når de blev behandlet med de bispecikke antistoffer Talvey (talquetamab) og Tecvayli (teclistamab) samtidig. Det er rigtig flotte data i en population, som typisk er ekskluderet fra kliniske studier, og som har et stort behov for nye og bedre behandlingstilbud, siger læge Sarah Farmer.
Talquetamab og teclistamab er afprøvet i fase II-studiet REDIRECTT-1, der blev præsenteret som late breaking abstract (LBA) ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2025 (abstract #LB4001).
Talquetamab (anti-GPRC5D) og teclistamab (anti-BCMA) er godkendt i Europa som monoterapi til tripleklasse-eksponeret relaps eller refraktær myelomatose. Hos patienter med EMD har talquetamab demonstreret en samlet responsrate (ORR) på 41-48 procent, mens ORR for teclistamab var 36 procent, lyder det i abstractet.
Når de to bispecifikke antistoffer administreres samtidig, som det er tilfældet i REDIRECTT-1, forbedres ORR markant. Studiet viser således, at fire ud af fem patienter responderede og mere end halvdelen fik komplet respons (CR), når de blev behandlet med talquetamab og teclistamab på samme tid.
”Det er rigtig flotte data. Patienter med ekstramedullær sygdom er dårligere stillet end de restende patienter med myelomatose. De responderer dårligt på standardbehandlinger og får hurtigt relaps. Men det lader til, at kombinationsterapi med to bispecifikke antistoffer kan forbedre prognosen. Det er gode nyheder,” siger Sarah Farmer, læge og daglig leder ved Hæmatologisk Forskningsenhed på Sygehus Lillebælt i Vejle.
”Patienter med ekstramedullær sygdom uden målbar M-komponent i blodet, er normalt ekskluderet fra kliniske studier. Så studiet her targeterer et unmet need, og det er prisværdigt og vigtigt.”
I REDIRECTT-1 er EMD defineret som ≥1 ikke-bestrålet bløddels plasmacytom, der ikke er sammenhængende med knogle ≥2 centimer i én dimension med eller uden paraskeletale plasmacytomer.
Virkelig flotte data
REDIRECTT-1 inkluderede 90 patienter RRMM med EMD, herunder patienter med ikke-sekretorisk eller oligo-sektretorisk sygdom (39 procent) samt patienter, som tidligere havde fået CAR-T-celleterapi (20 procent) og ikke-BCMA- eller GPRC5D-rettede bispecifikke antistoffer (9 procent). Patienterne havde en medianalder på 65 år og 22 procent havde højrisiko cytogenetik. De havde mediant fået fire behandlingslinjer inden inklusion i studiet. 84 procent var tripleklasse refraktære og 36 procent var penta-stof refraktære.
Patienterne fik talquetamab (0,8 mg per kg) plus teclistamab (3,0 mg per kg) Q2W med step-up dosering. Det var tilladt at skifte patienterne til Q4W efter seks serier eller efter fire serier med bekræftet ≥VGPR. Respons blev vurderet ved IRC per IMWG-kriterierne, mens EMD respons blev vurderet ved helkrops PET-CT.
Efter en median opfølgning på 12,6 måneder var ORR 79 procent i studiepopulationen (95% CI 69,0-86,8) med ≥CR på 52 procent. For patienter, der tidligere havde fået CAR-T-celleterapi var ORR 83 procent, mens ORR var 75 procent for patienter, der tidligere havde fået behandling med et bispecifikt antistof.
”Patienterne har fået mange linjers behandling – alle de gængse lægemidler – inden de er blevet inkluderet i studiet. Og derfor er resultaterne virkelig flotte,” siger Sarah Farmer.
Den samlede ni-måneders varighed af respons (DOR), progressionsfri overlevelse (PFS) og samlede overlevelse (OS) var henholdsvis 75 procent, 64 procent og 80 procent. De fleste responders (>90 procent) fik et dybere respons eller vedligeholdt responset efter at være overgået fra at modtage behandling hver anden uge til at modtage behandling hver fjerde uge.
Strammet en smule
I abstractet noterer forfatterne, at effektdata for talquetamab plus teclistamab er sammenlignelige med de effektdata, der er set for anti-BCMA CAR-T-celleterapi til relaps eller refraktær myelomatose med EMD. Men den sammenligning er strammet en smule, mener Sarah Farmer.
”Man skal være varsom med at sammenligne to behandlinger, så længe der ikke er lavet et head-to-head-studie. Men der er ingen tvivl om, at teclistamab plus talquetamab er en rigtig attraktiv kombinationsbehandling,” siger hun.
”Nu har vi efterhånden god erfaring med bispecifikke antistoffer som monoterapi, og det er helt oplagt, at det næste skridt er at begynde at kombinere lægemidlerne med andre potente behandlinger, for eksempel andre bispecifikke antistoffer – for på den måde at ramme flere myelomatose-antigener samtidig. Det er helt klart den vej, udviklingen bevæger sig.”
I Danmark har teclistamab været anbefalet til patienter med relaps eller refraktær myelomatose, der har fået mindst tre tidligere behandlingslinjer, siden februar sidste år. Cirka et halvt år senere valgte Medicinrådet til gengæld at afvise talquetamab med begrundelsen, at omkostningerne ikke var rimelige i forhold til effekten.
”I Danmark venter vi på at få adgang til et bispecifikt antistof, som targeterer GPRC5D. Det tror jeg, at vi får i fremtiden. Måske der netop bliver åbnet op for anti-GPRC5D antistofbehandling til myelomatosepatienter med ekstramedullær sygdom, som er vanskelige at behandle, og som i dag mangler gode behandlingstilbud,” siger Sarah Farmer.
Ikke flere bivirkninger
Der blev ikke identificeret nye sikkerhedssignaler, og heller ingen forværring af bivirkninger (AEs) associeret med talquetamab eller teclistamab. Grad 3 eller 4 AEs blev således observeret hos 78 procent af patienterne. Neutropeni var den hyppigst forekommende grad 3 eller 4 AE.
CRS forekom hos 78 procent af patienterne (alle tilfælde grad 1 eller 2), mens ICANS forekom hos 12 procent. Infektioner sås hos 79 procent af patienterne, heraf var 37 procent grad 3 eller 4. Langt de fleste grad 3 eller 4 infektioner (88 procent) blev registreret i løbet af de første seks måneder, og 70 procent af patienterne fik hypogammaglobulinæmi efter behandlingen med talquetamab og teclistamab.
”Det er interessant og glædeligt at se, at patienterne tåler at få to bispecifikke antistoffer samtidig. Vi er jo altid lidt nervøse for, at vi øger mængden af bivirkninger, når vi potenterer effekten. Men det lader ikke til at være tilfældet her,” siger Sarah Farmer.
87 procent af patienterne modtog ≥1 dosis intravenøs IgG. Otte patienter (ni procent) afbrød behandlingen med talquetamab og teclistamab grundet AEs; fem grundet grad 5 AEs. Der blev i alt registreret ti dødsfald i studieperioden, men de resterende fem dødsfald blev ikke vurderet til at være relateret til behandling med talquetamab plus teclistamab.
