Myelomatose-læger stærkt bekymrede over Medicinrådets Ig-vejledning: Patienternes liv kan være i fare

Medicinrådets immunglobulin-vejledning foreskriver, at understøttende behandling med immunglobulin (Ig) hos patienter med hæmatologisk sygdom først skal startes op efter svære eller tilbagevendende infektioner. Hvis vi følger den indikation, kan det have alvorlige konsekvenser for myelomatosepatienter i BCMA-rettet behandling – og i værste fald koste liv, lyder bekymringen fra flere myelomatose-læger.

Agoston Gyula Szabo, afdelingslæge på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme og lektor ved Københavns Universitet (KU) er én af de læger, som udtrykker stor bekymring.

”Vi ved fra nyere studier og real-world-opgørelser, at alle myelomatosepatienter, der får BCMA-rettet CAR-T-celleterapi eller bispecifikke antistoffer, udvikler svær immundefekt. Inden for de første to måneder vil de have et IgG på under fire og være i stor risiko for at få alvorlige infektioner, siger han. 

I  Medicinrådets vejledning vedrørende immunglobulinsubstitution ved sekundær immundefekt står der, at opstartskriteriet for Ig ved hæmatologisk sygdom er vedvarende hypogammaglobulinæmi (IgG < 4 g/L) samt svære eller tilbagevendende verificerede bakterielle infektioner.

”Hvis vi følger anbefalingerne og venter på, at patienterne rammes af én eller flere alvorlige infektioner, så risikerer vi i værste fald at sætte deres liv i fare,” siger Agoston Gyula Szabo.

I et litteratur-review publiceret i Hematology i 2025 konkluderes det, at 56 procent af myelomatosepatienter i behandling med BCMA-rettede bispecifikke antistoffer fik infektioner, heraf var knap halvdelen (24 procent) indlæggelseskrævende (grad 3) eller livstruende (grad 4). En retrospektiv analyse fra Nature har evalueret infektionskomplikationer ved behandling med BCMA-rettet CAR-T-celleterapi, bispecifikke antistoffer og antistoflægemiddelkonjugater hos 256 myelomatosepatienter. Her var incidensen af indlæggelseskrævende infektioner (grad ≥3) 40 procent ved bispecifikke antistoffer (7 procent grad 5-infektioner), mens den var henholdsvis 26 og 8 procent ved CAR-T-celleterapi og ADC (0 og 0 procent grad 5-infektioner).

En udbredt bekymring

Flere af de læger, som behandler patienter med myelomatose herhjemme, deler Agoston Gyula Szabos bekymring. Det gælder blandt andre Robert Schou Pedersen, ledende overlæge på Medicinsk Afdeling, Klinik for Blodsygdomme ved Regionshospitalet Gødstrup.

”Agoston er måske dén i Danmark, som har interesseret sig mest for denne her problemstilling hos patienter med myelomatose. Jeg er fuldstændig enig med ham i hans bekymring,” siger han.

Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital, er enig i, at der i teorien kan være grund til at bekymre sig. I. praksis har hun dog heldigvis ingen erfaring med, at den nuværende administration af understøttende immunglobulin har sat patienters liv i fare, siger hun. 

”Jeg har ingen eksempler på, at vi her hos os i Odense har mistet en patient i BCMA-rettet CAR-T-celleterapi eller bispecifik antistofbehandling til en infektion. Det er sket af andre årsager. Typisk ser vi, at patienterne er generede af vedvarende infektioner i øvre luftveje og derfor døjer med kronisk forkølelse og hoste. Så jeg synes, at vi er i stand til at navigere fint i det ud fra de retningslinjer, der foreligger nu her. Og så længe, der ikke foreligger evidens fra et randomiseret studie, bliver det nok rigtig svært at ændre på guidelines.”

”Det er vigtigt at huske på, at der er meget andet, vi kan gøre for at passe på patienterne og beskytte dem mod alvorlige infektioner, for eksempel sikre os, at de har fået de rette vacciner og tilstrækkelig profylakse.”

Forholder sig ikke til risiko

I Danmark har patienter med myelomatose haft adgang til det BCMA-rettede bispecifikke antistof Tecvayli (teclistamab) siden februar 2024, hvor Medicinrådet anbefalede lægemidlet til standardbrug. Godt et halvt år senere åbnede rådet også op for standardbrug af BCMA-rettet CAR-T-celleterapi ved at anbefale Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel). En anbefaling, der på senest rådsmøde er blevet udvidet til at inkludere patienter med lenalidomid-refraktær sygdom, som får tilbagefald efter første behandlingslinje. 

Medicinrådets Ig-vejledning forholder sig ikke til den særlige risiko for immundefekt og infektioner, der er til stede hos patienter med myelomatose, som har modtaget BCMA-rettet behandling. 

”For mig at se hænger det ikke sammen, at Medicinrådet anbefaler nye behandlinger til flere millioner kroner, men ikke forholder sig til den understøttende behandling, som patienterne kan få brug for, i rette tid. Det er ikke i patienternes interesse,” siger Agoston Gyula Szabo.

”Når nu vi ved, at samtlige patienter med myelomatose, der behandles med BCMA-rettet immunterapi, bliver svært immundefekte og får infektioner, samt at den internationalt anbefalede immunglobulin-behandling sandsynligvis hjælper, burde adgangen til immunglobulin så ikke være selvskrevet? For mig at se bør praksis her sidestilles med den praksis, vi anvender hos allogent transplanterede patienter.”

Charlotte Toftmann Hansen mener, at der er plads til lidt flere nuancer.  

”Om end evidensen viser, at patienternes IgG-niveau falder til under fire, når vi giver de her behandlinger, så viser vores erfaringer, at der ikke altid er klar sammenhæng mellem IgG-niveauet og hvor sårbare patienterne er for at få en infektion. Der er patienter, som på papiret har et elendigt immunforsvar, men som aldrig løber ind i en infektion,” siger hun.

Charlotte Toftmann Hansen tilføjer, at en del patienter, der får CAR-T-celleterapi eller bispecifikke antistoffer, allerede er i immunsubstitution, når behandlingerne startes op. Indtil for ganske nylig var behandlingerne alene anbefalet i fjerde+ linje, hvorfor patienterne havde været igennem mindst tre tidligere behandlingslinjer forud for opstart og undervejs i forløbet typisk havde haft indlæggelseskrævende infektioner. Situationen er en anden for de patienter, som kommer til at få CAR-T-celler allerede efter første tilbagefald.

En del ny evidens

Medicinrådets Ig-vejledning er udarbejdet i oktober 2023. Den er senest opdateret i marts 2025, hvor et nyt præparat blev indskrevet som ligestillet. Det oplyses, at vejledningen er under opdatering.

Af Medicinrådets gældende Ig-vejledning fremgår det, at der er ganske få randomiserede studier, der har set på effekten af Ig i forhold til placebo eller ingen behandling ved maligne hæmatologiske sygdomme. De er af ældre dato og afspejler ikke den nuværende behandlingspraksis. 

”De studier, der trods alt er fundet, viser en dokumenteret klinisk relevant effekt af immunglobulin med henblik på reduktion af infektioner (alvorlige og klinisk dokumenterede) hos patienter med hypogammaglobulinæmi betydeligt under normalniveau. (…) I de få studier, der har opgjort mortalitet, blev der ikke påvist en forskel,” lyder det.

”De senere år er der kommet ny evidens til. Og vi begynder at få en del erfaring med de CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer i klinisk praksis. Det har ført til, at IMWG (International Myeloma Working Group red.) siden maj 2024 har anbefalet, at myelomatosepatienter, som får immunterapi, startes op på immunglobulin, hvis de har IgG under fire. Medicinrådet har haft mere end et år til at forholde sig til den anbefaling – og de bagvedliggende studier – men det er ikke sket endnu,” siger Agoston Gyula Szabo. 

Hæmatologisk Tidsskrift har spurgt Medicinrådet, hvordan det hænger sammen, at Medicinrådet anbefaler nye og dyre behandlinger, men ikke samtidig har forholdt sig den understøttende behandling, patienterne (sandsynligvis) får brug for. Hertil svarer Medicinrådets forperson Birgitte Klindt Poulsen skriftligt:

”Vi har prioriteret vurderingerne af de nye lægemidler til knoglemarvskræft for at sikre, at patienterne hurtigt får den bedst mulige behandling til rimelige omkostninger. I forbindelse med vurderingerne af teclistamab og cilta-cel har vi været bevidste om, at anbefalingerne kan øge behovet for immunglobulin.”

"Vores nuværende behandlingsvejledning for immunglobulinsubstitution afspejler gældende dansk praksis. Den indeholder en anbefaling om, hvilke patienter der skal behandles med immunglobuliner ved sekundære immundefekter. Vi er i gang med at opdatere vejledningen, så den også omfatter vores nyeste anbefalinger om CART-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer. Der er altså ikke tale om, at patienterne ikke kan få adgang til understøttende behandling med immunglobuliner i dag.”

Hæmatologisk Tidsskrift: IMS har siden maj 2024 anbefalet, at myelomatosepatienter, som får immunterapi, startes op på Ig, hvis de har IgG < 4 g/L. Hvorfor har Medicinrådet endnu ikke forholdt sig til den anbefaling og de bagvedliggende studier?

”Vi har prioriteret at vurdere de nye lægemidler. Vi forholder os til retningslinjerne og de bagvedliggende studier i forbindelse med opdateringen af behandlingsvejledningen for immunglobulinsubstitution,” skriver Birgitte Klindt Poulsen. 

IMWG guidelines og anbefalinger for optimal brug af T-celleengagerende bispecifikke antistoffer findes her.

Andre toneangivende fagorganisationer har ikke ændret deres anbefalinger. Således spejler anbefalingen fra American Society for Transplantation and Cellular Therapy den, som fremgår af Medicinrådet Ig-vejledning.

Går hånd i hånd

I registreringsstudierne for cilta-cel (1,2) og teclistamab (1) var infektioner en hyppigt rapporteret bivirkning, og en betydelig del af de rapporterede dødsfald i studierne kunne tilskrives infektioner, herunder Covid-19.  De senere år er der publiceret flere videnskabelige studier, der har set nærmere på infektionsrisiko og muligheden for at forebygge alvorlige infektioner ved behandling med BCMA-rettede lægemidler.

Blandt andet viser en analyse af data fra fase 2-delen af MajesTEC-1-studiet, at teclistamab inducerede svære defekter i humoral immunitet, hvilket medførte nedsatte IgG-niveauer og forringet vaccinationsrespons. Og videre sås det, at understøttende Ig var associeret med en signifikant lavere risiko for alvorlige infektioner blandt patienter i behandling med teclistamab. Disse resultater understøttes af data fra et multicenterstudie publiceret i november 2024,  der viser, at primær Ig-profylakse reducerede risikoen for alvorlige infektioner hos patienter i behandling med teclistamab. Endelig konkluderes det tidligere omtalte litteratur-review, at profylakse mod virale infektioner anbefales til samtlige patienter med relaps eller refraktær myelomatose i behandling med BCMA-rettede bispecifikke antistoffer. 

”Understøttende behandling med immunglobulin er en ekstra udgift, men jeg mener, at Amgros bør indregne ekstraudgiften i anbefalingerne af BCMA-rettet CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer. Den primære og den understøttende behandling går jo hånd i hånd,” siger Agoston Gyula Szabo. 

Patienternes advokater

Hæmatologisk Tidsskrift: Der findes endnu ingen prospektive, randomiserede studier, som har undersøgt brug af immunglobulin til patienter med myelomatose i behandling med BCMA-rettet immunterapi. Bør den slags evidens ikke foreligge, førend immunglobulin anbefales til hele denne patientgruppe?

”Som læger er vi nødt til at være både videnskabsmænd og patienternes advokater. Ikke alt, hvad vi gør, er baseret på evidens fra randomiserede fase III-studier. De studier, der er tilgængelige i dag, støtter primær immunglobulin-profylakse hos patienter, der får BCMA-rettede immunbehandlinger. De er retrospektive og ikke randomiserede, men der er flere uafhængige studier, der støtter den samme konklusion: Immunglobulin beskytter mod alvorlige infektioner,” siger Agoston Gyula Szabo. 

”Når det er sagt, så er det korrekt, at vi endnu ikke har resultater fra prospektive, randomiserede studier om immunglobulin i denne patientgruppe. Men der er et vigtigt studie på vej: MMYRELIS-studiet. Det undersøger tid til første indlæggelseskrævende infektion hos myelomatosepatienter i behandling med teclistamab med eller uden primær immunglobulin-forebyggelse. MMYRELIS er i gang, og det åbner op i Danmark i 2026. Flere danske afdelinger, herunder Rigshospitalet, deltager i studiet.” 

MMYRELIS vil således bidrage med evidens om, hvorvidt det er nødvendigt at bruge primær immunglobulin profylakse sammen med teclistamab behandling. 

”I studiet er der patienter, som kommer i behandlingsarmen med immunglobulin fra starten af, mens andre kommer i kontrolarmen, hvilket vil sige ingen immunglobulin – medmindre der tilstøder en alvorlig infektion. Det lyder måske lidt uhyggeligt, men det er den eneste måde, vi kan få skabt den nødvendige evidens,” siger Agoston Gyula Szabo.

Charlotte Toftmann Hansen ser frem til at få resultater fra MMYRELIS. Når de foreligger, kan man tage stilling til, om det er det rigtige at ændre vores nuværende praksis fra sekundær til primær Ig-profylakse, siger hun. 

”Det er vanskeligt at lave nye anbefalinger på et område, så længe evidensen ikke foreligger. Så vi må afvente de svar, som MMYRELIS-studiet kommer til at give os.”

Smitter af lokalt

Medicinrådets vejledninger danner naturligt præcedens rundt om på hospitalerne. Rigshospitalet er således i gang med at revurdere de seneste års praksis, fortæller Agoston Gyula Szabo.

Hidtil har man på Rigshospitalet givet immunglobulin, hvis en patient med myelomatose i behandling med BCMA-rettet immunterapi havde et IgG under fire. Sådan har proceduren været, siden man for godt tre år siden behandlede de første compassionate use-patienter, der fik teclistamab, inden stoffet blev anbefalet til standardbrug af Medicinrådet.  

”Teclistamab var en helt ny behandling, som vi ikke kendte så godt. Vi behandlede dengang få patienter, som var meget syge. Så 'alt' kunne lade sig gøre. Men siden Medicinrådet anbefalede teclistamab i februar 2024, har vi behandlet 76 patienter med teclistamab på vores afdeling, hvilket svarer til cirka tre fjerdedel af alle teclistamab-patienter i Danmark. Det betyder også, at behandling med immunglobulin har fået en helt anden dimension, og det er forståeligt at sundhedsvæsenet har brug for at forstå, hvad ressourcerne bruges til – det er jo stort set alle teclistamab-patienter, der får brug for immunglobulin,” siger Agoston Gyula Szabo. 

”Vi skal nu vurdere, om vi kan fortsætte vores praksis, eller om vi skal begrænse brugen af immunglobulin. Hvis udgangspunktet er Medicinrådets vejledning i sin nuværende form, vil vi ikke kunne fortsætte, det vi gør. Og jeg ville personligt være bekymret for at ordinere teclistamab og cilta-cel i fremtiden.”

På Odense Universitetshospital og Regionshospitalet Gødstrup afspejler praksis de anbefalinger, der fremgår af Medicinrådets Ig-vejledning, oplyser Charlotte Toftmann Hansen og Robert Schou Pedersen.

Opdatering på vej

Medicinrådets Ig-vejledning er, som nævnt, under opdatering. Rådet oplyser, at det forventer at tage stilling til opdateringen den 17. december i år.

”Optimal brug af T-celleengagerende behandlinger bliver belyst i den opdatering af behandlingsvejledningen for knoglemarvskræft, vi er i gang med at udarbejde,” skriver Birgitte Klindt Poulsen.

Hæmatologisk Tidsskrift har rakt ud til Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital. Han sidder som næstforperson i Medicinrådets fagudvalg vedrørende immunglobulinsubstitution og kan fortælle følgende om processen:

”Vi er opmærksomme på, at patienter, som får bispecifikke antistoffer såvel som CAR-T-celleterapi, kan have indikation for immunglobulinsubstitution. Derfor er der udført en litteratursøgning og indkaldt til et møde i oktober med henblik på opdatering af vejledningen,” skriver han i en mail.

Han fortsætter: 

”At man i firmastudierne har haft krav om immunglobulinsubstitution, er ikke det samme som, at det er en rationel tilgang.”

Mødet i fagudvalget finder sted d. 24. oktober. Det er starten på en proces, hvor den endelige godkendelse sker i Medicinrådet.