ODAC har stemt: AQUILA-studiet understøtter brug af daratumumab til patienter med højrisiko SMM

Seks ud af otte medlemmer af FDA’s rådgivende komité for onkologiske lægemidler (ODAC) har på et møde stemt for, at resultaterne fra fase III-studiet AQUILA understøtter en positiv benefit-rist ratio for behandling med subkutan Darzalex (daratumumab) til patienter med højrisiko smoldering myelomatose (SMM).

I dag er der ingen markedsførte behandlinger til SMM. AQULIA er det første fase III-studie, der har afprøvet daratumumab blandt myelomatosepatienter, som endnu ikke har aktiv sygdom. Studiet har derfor tiltrukket sig en del opmærksomhed, og der er blevet rejst spørgsmål til datasættet, herunder fra ODAC. Flere ODAC-medlemmer har adresseret en usikkerhed om benefit-risk-balancen med reference til, at data viser, at nogle patienter blev overbehandlet, mens andre fik for lidt behandling. Der er også blevet udtrykt bekymring for, hvordan risikogrupperne er klassificeret i AQULIA. Usikkerhederne blev diskuteret på mødet for nylig.

Efter flittig debat endte mødet ud i en afstemning. Her stemte seks ODAC-medlemmer for og to medlemmer imod, at resultaterne fra AQUILA var favorable og understøttede daratumumab ved højrisiko SMM.   

Daniel Spratt var ét af de ODAC-medlemmer, der stemte for. Han er professor i radioonkologi ved University Hospital Seidman Cancer Center, og han forklarede sin positive stemme på følgende måde: 

”Jeg nåede frem til, at alle endepunkter (i studiet red.) reelt favoriserer interventionen (daratumumab red.). Der er tale om kræft, som er en ondartet, så – selvom det er på et tidligere stadie – er det en reel tilstand med høje progressionsrater,” sagde han efter afstemningen. Udtalelsen er gengivet i Targeted Oncology.

Læs mere om den diskussion, der pågik på ODAC-mødet her.  

En svær problemstilling

AQULIA har randomiseret patienter med højrisiko SMM til forebyggende behandling med daratumumab eller aktiv monitorering, som er den nuværende standard. De primære resultater fra studiet blev præsenteret ved de amerikanske hæmatologers årsmøde (ASH) sidste år, og de viste, at daratumumab bidrog med en klinisk meningsfuld og signifikant fordel i forhold til at forebygge eller forsinke progression til aktiv myelomatose. Der blev også set en positiv trend for progressionsfri overlevelse (PFS) på førstelinje myelomatosebehandling (PFS2) samt samlet overlevelse (OS) i daratumumabs favør.

Efter præsentationen af AQUILA talte Hæmatologisk Tidsskrift med overlæge Charlotte Toftmann Hansen fra Hæmatologisk Afdeling på Odense Universitetshospital. Hun talte ind i mange af de bekymringer, der blev rejst på ODAC-mødet, blandt andet bekymringen for overbehandling.

”Studiet rammer ned i en rigtig svær problemstilling. Hvis vi begynder at behandle patienter, som endnu ikke har aktiv myelomatose, så kan vi ikke undgå at overbehandle en masse patienter. Og med ét går patienterne fra at være i observation hver tredje eller sjette måned til at få behandling hver måned. Det er med til at gøre dem syge – om ikke andet psykisk. Og for mange vil det være uden grund,” sagde hun dengang.

I studiet er den mediane tid fra randomisering til opstart af førstelinje-myelomatosebehandling opgjort. Data viser, at den ikke var nået i daratumumab-armen versus 50,2 måneder i kontrolarmen (HR= 0,46; 95% CI 0,33-0,62; numerisk P <0,0001). På tidspunktet for data-cutoff havde 33 procent af patienter i daratumumab-armen og 52 procent i kontrolarmen (n=102) påbegyndt førstelinje-myelomatosebehandling.

Usikkerhed om forløbet

Charlotte Toftmann Hansen adresserede ydermere den definition af højrisiko SMM, som er anvendt i studiet. I AQUILA blev højrisiko SMM defineret som en tilstedeværelse af klonale plasmaceller i knoglemarven på ≥10 procent samt ≥1 risikofaktorer. Den definition matcher ikke den definition, som danske myelomatose-læger anvender, og det gør det svært at gennemskue data, pointerede hun. Endelig stillede Charlotte Toftmann Hansen hun spørgsmål ved, hvad det betyder for de efterfølgende behandlingslinjer, at patienterne er blevet behandlet med daratumumab, inden de har udviklet aktiv sygdom.

”Vi ved, at daratumumab i både første og anden linje til patienter med aktiv myelomatose er en virkelig god behandling, som vi meget gerne vil kunne give til vores patienter. Studiet her siger ikke noget om, hvad det betyder for det videre forløb, at patienterne har fået daratumumab på et tidligere tidspunkt. Men man kan frygte, at det påvirker overlevelsen negativt, fordi vi ikke længere kan bruge daratumumab i de efterfølgende behandlingslinjer,” lød det.

Læs mere om Charlotte Toftmann Hansens kommentarer til AQULIA her.