Darzalex til højrisiko smoldering myelomatose rejser svær diskussion om overbehandling

ASH:  Forebyggende behandling med Darzalex (daratumumab) kan hindre eller forsinke, at patienter med højrisiko smoldering myelomatose (SMM) får aktiv myelomatose, viser fase III-studiet AQUILA. Men indtil man bliver bedre til at finde de patienter, som med sikkerhed vil få myelomatose, er det dog en strategi, der frembringer mange forbehold og lægger op til en diskussion om overbehandling, mener overlæge Charlotte Toftmann Hansen. 

Primærresultater fra AQUILA blev præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde (abstract #773). Studiet har tiltrukket sig en hel del opmærksomhed, da det er første gang, at daratumumab afprøves i et fase III-studie blandt patienter, som endnu ikke har aktiv myelomatose.

Resultaterne viser, at daratumumab gav en klinisk meningsfuld og signifikant fordel i forhold til at forebygge eller forsinke progression til myelomatose sammenlignet med aktiv monitorering, som er den nuværende standard. Der blev ydermere observeret en positiv trend for progressionsfri overlevelse på førstelinje-myelomatosebehandling (PFS2) samt samlet overlevelse (OS) i daratumumabs favør. 

Til trods for forbedringerne i den progressionsfri overlevelse (PFS) er Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetssygehus, bestemt ikke overbevist om, at forebyggende behandling til patienter med højrisiko SMM er den rigtige vej at gå på nuværende tidspunkt.

”Studiet rammer ned i en rigtig svær problemstilling. Hvis vi begynder at behandle patienter, som endnu ikke har aktiv myelomatose, så kan vi ikke undgå at overbehandle en masse patienter. Og med ét går patienterne fra at være i observation hver tredje eller sjette måned til at få behandling hver måned. Det er med til at gøre dem syge – om ikke andet psykisk. Og for mange vil det være uden grund,” siger hun. 

Frygt for overbehandling

Højrisiko SMM er en asymptomatisk forstadietilstand til aktiv myelomatose. I dag er der ingen behandlinger til SMM. Der har fra tid til anden været interesse fra firmaer for at udvikle behandlinger til gruppen, men der er endnu ikke noget, der er slået igennem.

”Hvis vi står med en patient, hvor der på ingen måde kan herske tvivl om, at smoldering-tilstanden vil udvikle sig til aktiv myelomatose, så taler det selvfølgelig for at starte behandling tidligt, inden patienten får skader på organer, sammenfald i ryggen eller andre frakturer, der vil følge dem resten af livet. Som det ser ud i dag, er vi imidlertid ikke i stand til med sikkerhed at udpege de patienter, hvor risikoen er størst. Og indtil vi kan det, så vil jeg være forbeholden over for at behandle hele gruppen,” siger Charlotte Toftmann Hansen. 

I AQUILA blev højrisiko SMM defineret som en tilstedeværelse af klonale plasmaceller i knoglemarven på ≥10 procent samt ≥1 risikofaktorer. Den definition matcher ikke den definition, som danske myelomatose-læger anvender. Og det gør det svært at gennemskue data, konstaterer Charlotte Toftmann Hansen.

”I Danmark bruger vi den såkaldte 20-20-20-model til at finde højrisikopatienter i smoldering-populationen. I AQUILA er inklusionskriterierne nogle andre, og det gør det svært at gennemskue modellen. Eksempelvis er der ikke lavet en opgørelse over, hvor stor en andel af patienterne, som kan forventes at progrediere til aktiv myelomatose. Og det er jo ret essentiel viden i forhold til at kunne lave et estimat for, hvor mange patienter, der har rent faktisk nytte af at få daratumumab, mens de har smoldering myelomatose,” siger hun.

Patienter med SMM, som opfylder samtlige kriterier i 20-20-20-modellen, vil i halvdelen af tilfældene have progredieret til aktiv og behandlingskrævende myelomatose inden for 2,5 år.

”I AQUILA kunne patienterne have haft smoldering myelomatose fem år forud for inklusion. Risikoen for at progrediere til aktiv sygdom er størst de første år efter smoldering-diagnosen stilles. Så hvis patienterne i studiet overvejende er inkluderet sent i forløbet, vil progressionsrisikoen være lavere – og det understøtter frygten for at overbehandle en betydelig del af patienterne,” siger Charlotte Toftmann Hansen.      

Muligheden er brugt

I studiet er den mediane tid fra randomisering til opstart af førstelinje-myelomatosebehandling opgjort i de to arme. Data viser, at den ikke var nået i daratumumab-armen versus 50,2 måneder i kontrolarmen (HR= 0,46; 95% CI 0,33-0,62; numerisk P <0,0001). På tidspunktet for data-cutoff havde 33 procent af patienterne (n=64) i daratumumab-armen og 52 procent i kontrolarmen (n=102) påbegyndt førstelinje-myelomatosebehandling.

”Den procentuelle forskel mellem de to arme er faktisk ikke ret stor – til trods for, at patienterne i den ene arm har fået behandling med daratumumab. Det er tankevækkende, og det kalder på overlevelsesdata,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

”Vi ved, at daratumumab i både første og anden linje til patienter med aktiv myelomatose er en virkelig god behandling, som vi meget gerne vil kunne give til vores patienter. Studiet her siger ikke noget om, hvad det betyder for det videre forløb, at patienterne har fået daratumumab på et tidligere tidspunkt. Men man kan frygte, at det påvirker overlevelsen negativt, fordi vi ikke længere kan bruge daratumumab i de efterfølgende behandlingslinjer.” 

Flere data fra AQUILA

Aquila har inkluderet 390 patienter, der havde haft højrisiko SMM i ≤5 år forud for inklusion. Patienterne blev randomiseret 1:1 til daratumumab (n=194) eller aktiv monitorering (n=196). Daratumumab blev givet i 28-dages serier indtil serie 39, 36 måneder eller progression. Studiets primære endepunkt var progression til aktiv myelomatose eller død, mens vigtige sekundære endepunkter inkluderede ORR, PFS2 og OS.

Efter en median opfølgning på 65,2 måneder var PFS signifikant forbedret med daratumumab versus aktiv monitorering (HR=0,49; 95% CI 0,36-0,67; P <0,0001). Den mediane PFS var ikke nået i daratumumab-armen versus 41,5 måneder i kontrolarmen. Den estimerede 60-måneders PFS-rate var henholdsvis 63,1 procent og 40,8 procent. PFS-fordelen kunne genfindes på tværs af subgrupper. ORR var 63,4 procent for daratumumab versus 2 procent for aktiv monitorering (P <0,0001).

60-måneders OS-raten for daratumumab var 93 procent, mens den var 86,9 procent for aktiv monitorering HR,=0,52; 95% CI 0,27-0,98). Og der blev, som nævnt, ligeledes observeret en positiv trend for PFS2 (HR=0,58; 95% CI 0,35-0,96).

I løbet af studieperioden blev der samlet set observeret 41 dødsfald; 15 i daratumumab-armen og 26 blandt de patienter, som blev aktivt monitoreret. Grad 3/4 bivirkninger opstået under behandling (TEAEs) sås hos 40,4 procent i daratumumab-armen og 30,1 procent i kontrolarmen. Den mest almindelige grad 3/4 TEAE (≥5 procent i hver arm) var hypertension. 5,7 procent af patienterne i behandling med daratumumab afbrød behandlingen. Fatale TEAEs blev observeret hos henholdsvis 1 procent og 2 procent af patienterne.