Brug af teclistamab til debat: Danske afdelinger vælger ofte at afvige fra in-label doseringen
I praksis sker det ofte, at patienter med myelomatose, der får det BCMA-rettede bispecifikke antistof Tecvayli (teclistamab), ikke behandles efter forskriften. Det er typisk risiko for alvorlige infektioner, der får de ansvarlige læger til at reducere behandlingsfrekvensen. Vi har en fornemmelse af, at patienterne klarer sig lige så godt med mindre medicin, men vi ved det ikke – situationen kalder på mere evidens, mener flere klinikere.
Siden februar sidste år har danske patienter med fremskreden myelomatose haft adgang til teclistamab. Det er det første bispecifikke antistof mod myelomatose, som er blevet anbefalet til standardbrug i Danmark, og anbefalingen blev mødt med begejstring. Med teclistamab fik patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose, der havde fået mindst tre tidligere behandlinger, en ny terapeutisk mulighed, der i registreringsstudiet havde vist sig at forlænge den progressionsfri overlevelse (PFS) markant hos de tungt behandlede patienter.
Nu har behandlingen været i brug i godt et år, og der begynder at tegne sig et mønster: Det er langt fra alle patienter, der behandles efter indikationen. Agoston Gyula Szabo, afdelingslæge på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme, står i spidsen for indsamling af real world data (RWD) om teclistamab. Det foregår i regi af det danske samarbejde, ABCD-projektet, der blandt andet undersøger brug af bispecifikke antistoffer i Danmark. Foreløbigt er der registreret data på 66 danske patienter behandlet med et BCMA-rettet bispecifikt antistof, og disse data viser, at 40 procent af patienterne behandles med reduceret hyppighed.
”Vi kan se, at nogle patienter reduceres i hyppighed allerede efter en måned, mens andre reduceres efter et halvt år. Vi ved endnu ikke, hvorfor mønsteret ser ud, som det gør, men formentlig kan det forklares med en frygt for bivirkninger. Teclistamab er associeret med risiko for alvorlige infektioner, som kan være dødelige,” siger Agoston Gyula Szabo.
”Data fra de kliniske studier og vores erfaringer fra klinisk praksis tyder på, at teclistamab fortsat er en effektiv behandling, selvom den gives med længere intervaller og i lavere dosis. Men vi har endnu ikke solid evidens, der kan bakke op om det. Det har vi brug for.”
Langt de fleste af de registrerede patienter har fået teclistamab, mens et fåtal har fået andre BCMA-rettede bispecifikke antistoffer via early access-programmer.
Ingen retningslinjer
Sarah Farmer, læge og daglig leder ved Hæmatologisk Forskningsenhed på Sygehus Lillebælt i Vejle, har været med til at behandle patienter med teclistamab fra den spæde start. Hun genkender mønsteret.
”Vi er alle sammen ved at gøre os erfaringer med administrationen af teclistamab på de danske afdelinger. Og det er tydeligt, at der sker mange afvigelser fra indikationen,” siger hun.
Den analyse blev bakket op af flere andre klinikere fra hele landet, da emnet blev diskuteret ved det seneste plenummøde i Dansk Myelomatose Studiegruppe (DMSG) i begyndelsen af november sidste år.
I Vejle har de behandlet med teclistamab i snart tre år nu. De første patienter fik adgang til behandlingen via et early access-program tilbage i 2022, og fra februar sidste år har behandlingen så været en del af standard-porteføljen. Fra begyndelsen har administrationen ikke været stringent.
”Vi vælger typisk at forlænge behandlingsintervallerne, fordi vi er bange for bivirkninger. Men vi er også meget optagede af, at patienterne bruger deres tid rigtigt. Så hvis vi kan se i blodprøverne, at en patient er i komplet remission, så ser vi ingen grund til, at patienten skal bruge tid på at komme ind på hospitalet hver uge og få en behandling, der risikerer at give dem bivirkninger,” siger Sarah Farmer.
”Vi har ingen nedskrevne retningslinjer. Vi tilpasser administrationen af teclistamab efter de enkeltes behov. Sådan foregår det på alle danske afdelinger for tiden. Vi skal selvfølgelig se, at patienterne responderer godt – og kommer i noget, der minder om komplet remission – førend vi begynder at reducere hyppigheden eller trappe patienterne ned i dosis.”
Sarah Farmer understreger vigtigheden af at få indsamlet RWD om teclistamab.
”Forskningsenhederne har begrænset kapacitet, og der kan være tendens til, at retrospektive RWD-studier nedprioriteres. Men det er så vigtigt, at vi insisterer på at gennemføre den slags studier – og at vores ledelser forstår vigtigheden og tildeler mandetimer til det. For det er en virkelig vigtig kilde til at blive klogere på, om det vi gør, er det rigtige,” siger hun.
Vanskelig balancegang
Teclistamab til relaps eller refraktær myelomatose er anbefalet på baggrund af det enkeltarmede fase I/II-studie MajesTEC-1. I studiet administreres teclistamab ugentlig i en dosering på 1,5 mg per kilo kropsvægt. For de patienter, som opnåede komplet remission (CR), og bibeholdt CR i minimum seks måneder, kunne behandlingsfrekvensen herefter reduceres til hver anden uge.
”Teclistamab er en intensiv behandling, hvis effekt indtræffer ret hurtigt. Derfor vil vi for de fleste patienter allerede efter én eller to måneder have indtryk af, om behandlingen virker eller ej. Hvis vi kan se, at behandlingen virker rigtig godt, hvorfor skal vi så blive ved med at give den hver uge med de ricisi og det besvær, det indebærer? Det resulterer i mange fremmøder, og hver eneste gang vi behandler, svækker vi patientens immunforsvar. Vi risikerer måske at udtrætte immunsystemets celler, så effekten af behandlingen svækkes,” siger Agoston Gyula Szabo.
Det er en svær øvelse, konstaterer Agoston Gyula Szabo: På den ene side en fremskreden kræftsygdom, som skal holdes ned længst muligt. På den anden side en super effektiv behandling, som medfører immundefekt. For lidt behandling kan betyde, at kræften kommer tilbage, mens for meget behandling kan betyde, at patienten får en alvorlig infektion.
”Det er umiddelbart ret sigende, at man i de nyere studier med teclistamab, hvor antistoffet testes sammen med etablerede regimer længere fremme i linjerne, har besluttet at forlænge behandlingsintervallerne. Det er sket efter, at firmaet bag teclistamab i februar 2023 satte al inklusion i teclistamab-studier på hold for at ændre på doseringsmodellerne grundet en bekymring for bivirkninger.”
Mange infektioner
MajesTEC-1 viser, at samtlige inkluderede patienter oplevede bivirkninger til behandlingen med teclistamab, heraf fik 94,5 procent grad 3 eller 4 bivirkninger (n=156). Og mere end halvdelen af patienterne (63 procent) sprang en dosis over grundet bivirkninger. Infektioner var en hyppigt rapporteret bivirkning til teclistamab. 76,4 procent af de rapporterede infektioner var af grad 3, mens 44,8 procent var af grad 4. Det var dog kun få patienter (seks procent), som var nødt til at stoppe behandlingen med teclistamab grundet bivirkninger. Og blandt patienter, der fik den anbefalede fase II-dosis, blev der ikke observeret behandlingsrelaterede bivirkninger, som førte til behandlingsstop.
Samlet set døde 68 ud af de 165 inkluderede patienter i løbet af studieperioden. De fleste dødsfald (n=41) kunne tilskrives sygdomsprogression. 19 patienter døde af bivirkninger, heraf kunne 12 dødsfald tilskrives smitte med coronavirus i 2019. Fem dødsfald var relateret til teclistamab.
”Andelen af patienter, som får infektioner, er høj – også sammenlignet med andre antistofbaserede terapier. Og det er jo dét, vi må antage, at vi udsætter patienterne for, når vi giver dem teclistamab efter indikationen."
Halvdelen af de patienter i MajesTEC-1, som blev smittet med coronavirus, døde af det. Det er et meget højt tal, og det vækker en angst,” siger Agoston Gyula Szabo.
Det skal tilføjes, at studiet blev gennemført under den første corona-bølge, hvor der endnu ikke var udviklet vacciner mod sygdommen.
”Senere resultater og vores kliniske erfaring har ikke understøttet, at coronavirus skulle være så farligt for vores teclistamab-patienter,” siger Agoston Gyula Szabo.
Sidenhen er det blevet praksis at give substituere patienterne med immunglobulin – også i Danmark. Dette bidrager til at nedsætte infektionsrisikoen.
Mangler samlet billede
I Sverige og Norge har man fået godkendt brug af teclistamab med den betingelse, at behandlingen bruges i nedsat hyppighed. Baggrunden herfor var, ifølge Agoston Gyula Szabo, formentlig en kombination af økonomiske og faglige argumenter.
I Sverige har man valgt at administrere teclistamab efter en doseringsmodel, der til forveksling ligner dén, anti-CD38-antistoffet Darzalex (daratumumab) administreres efter. Det betyder, at teclistamab i de første otte uger gives ugentligt, herefter hver anden uge og efter uge 25 gives behandlingen hver fjerde uge indtil sygdomsprogression. På samme måde har man i Norge besluttet at anvende en reduceret doseringsmodel med hurtigere nedtrapning.
”Modellerne er ikke baseret på evidens fra kliniske studier. De er baseret på erfaringer fra klinisk praksis. Det er jo det samme vi gør i Danmark. Vi gør det bare fra gang til gang – uden at have vedtaget en fælles standard på tværs af landet,” siger Agoston Gyula Szabo.
”Vi har patienter med myelomatose i Danmark, som har været i remission på teclistamab i snart tre år, og som i flere år har modtaget behandlingen hver fjerde uge. Så det er svært at påstå, at det ikke er effektivt at give stoffet i en reduceret doseringsmodel. Men igen: Vi mangler det samlede billede. Som det ser ud i dag baserer vi vores beslutninger på erfaring og fornemmelse fremfor reel evidens.”
Hæmatologisk Tidsskrift: Men er det ikke tilfældet med mange af de behandlingsjusteringer, der foretages i klinisk praksis? De kliniske studier kan jo ikke tage højde for alle de forbehold og udfordringer, I støder på, når I møder patienterne i klinikken?
”Jo, på sin vis kan man sige, at det her er ’business as usual’. For de fleste af behandlinger gælder det, at vi i samspil med patienterne vurderer, hvordan behandlingerne bedst kan tilpasses deres unikke situation. Men forskellen er, at der lige nu er stort fokus på bispecifikke antistoffer, og vi er endnu ikke kloge nok på, hvordan vi tilpasser behandlingerne, så vi undgår at udsætte patienterne for unødigt mange – og til tider alvorlige – bivirkninger, og samtidig opnår effekt og udskyder tiden til progression,” siger Agoston Gyula Szabo.
Hurtige resultater
Resultater fra ABCD-studiet kan ifølge Agoston Gyula Szabo anvendes til at sandsynliggøre effekten af teclistamab i reduceret dosis, men retrospektive RWD vil aldrig kunne bruges som evidens for, hvordan et lægemiddel skal administreres, fastslår. Her skal der prospektive randomiserede data til.
Agoston Gyula Szabo har allerede taget initiativ til et prospektivt studie, som skal undersøge, hvorvidt det er muligt at opnå samme effekt af bispecifikke antistoffer, hvis de gives i med længere behandlingsintervaller. Studiet skal hedde ElasTEC, og Rigshospitalet har bakket op om protokollen.
”Lige nu taler vi om teclistamab, fordi det er det eneste bispecifikke antistof, vi har adgang til i Danmark. Men om nogle måneder kan situationen se helt anderledes ud, og det kan være, at paletten er blevet udvidet med flere bispecifikke antistoffer, som for eksempel elranatamab og talquetamab. Det spørgsmål, vi gerne vil blive klogere på, er principielt: Kan vi give mindre behandling, hvis behandlingen først virker? Så jeg har lavet et studiedesign, der ikke fokuserer på teclistamab alene – og som løbende kan udvides, hvis der kommer flere stoffer til,” siger Agoston Gyula Szabo.
Studiet er designet med etårs-PFS som primært endepunkt, og målet er at inkludere omkring 180 patienter. I studiet randomiseres patienter til at få tilsigtet standardbehandling med et bispecifikt antistof versus et tilsigtet ultra-reduceret regime, hvor antistoffet efter opstartsperioden gives hver anden måned. Håbet er at inkludere patienter fra Danmark.
”Vi er nødt til at få gennemført studiet hurtigt. Udviklingen buldrer afsted. Om kort tid, vil måden vi anvender de bispecifikke antistoffer, formentlig se helt anderledes ud. Og så er data ikke meget værd,” siger Agoston Gyula Szabo.
Medicinrådet har allerede taget stilling til yderligere to bispecifikke antistoffer til behandling af relaps eller refraktær myelomatose; det GPRC5D-rettede lægemiddel Talvey (talquetamab) og det BCMA-rettede lægemiddel Elrexfio (elranatamab). De blev begge afvist. Men der er en række andre under udvikling.
